摘要：让患者无痛苦、尽量无副反应的带瘤生存。
“最近，我能接送孙女上学了，等天气暖和些，还能恢复跳广场舞，去旅游。这是一年多前完全不敢想象的事情，谢谢刘教授和您的团队！”71岁的赵阿姨传来最新拍摄的照片，在她洋溢着笑容的脸上，几乎难辨这是一名晚期肿瘤患者。
“进行性消瘦、皮肤黄染、中上腹不适一个月”，2023年11月，赵阿姨被送进同济大学附属东方医院胶州医院。入院第二天，她被确诊为胰腺癌晚期，并已出现肝转移、胆囊阻塞。
俗称“癌王”的胰腺癌因早期症状难辨、进展速度快、预后极差，许多患者发现即晚期，其中不到一成可接受手术，导致五年生存率不足5%、仅有6至8个月的平均寿命。同时，机体不耐受、药物不敏感等原因也可能“堵死”患者放、化疗的治疗之路。
赵阿姨就是这样一例典型病例。然而，面对仍抱有强烈求生欲望的患者，东方医院终身教授、上海干细胞临床转化研究院院长刘中民团队选择放手一搏。“试一试，给患者、也给我们自己一次机会！”
晚期胰腺癌患者找寻“最后一根稻草”
去年9月，赵阿姨的家人发现，老人体重减轻、胃口不好，而且身体明显发黄。“一开始没太关注，直到住院才知道这么严重。”在院内专家会诊后，赵阿姨接受了胆囊切除、胆总管空肠吻合、肝部分切除（含肝左叶1枚转移瘤）手术，“医生们向我解释，胆道被瘤子压迫着，胆汁下不来，就成了黄疸。”
然而，正是这场手术，几乎下达了“死亡判决书”。术中探查发现，患者肝脏、腹腔内淋巴结均有转移，难以通过手术完全清扫。赵阿姨素来还有糖尿病、高血压、冠心病等多种基础疾病史，治疗团队给予了短暂的白蛋白紫杉醇联合替吉奥化疗方案，仅两个周期，患者就出现了明显的乏力、胸闷、腹痛等副反应。
传统治疗方式均束手无策后，细胞免疫治疗便成为最后一根稻草。东方医院细胞治疗临床研究中心副主任医师王悦介绍，针对T细胞的CAR-T、TCR-T细胞疗法近年来被大众逐渐熟识，除了T细胞外，人体中还存在一类特殊的免疫细胞——NK细胞（Nature Killer Cell，自然杀伤细胞）。
“顾名思义，它具有天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力，对肿瘤细胞具有免疫监测功能。一旦激活，能够直接识别病毒感染细胞或突变的恶性细胞表面相应配体，通过直接裂解、释放穿孔素等方式清除和杀伤肿瘤细胞。”王悦说，NK细胞属于大颗粒淋巴细胞，是天然免疫的重要组成成分，因此既能直接“杀死”肿瘤、感染细胞，又能间接增强抗体和T细胞介导的反应。
NK细胞回输治疗缓解患者症状
为此，在与赵阿姨及家人进行充分解释并签署知情同意后，刘中民团队为其给予免费同情治疗（compassionate use，也称扩大使用或批准前使用，即尚处于研究阶段的疗法、药物在临床试验外给予患有严重或威胁生命疾病的患者使用），结合病情，定期给予静脉输注人脐血NK细胞及每日一次高压氧治疗，密切随访患者各项指标变化。
2020年，美国MD安德森癌症中心公布1期临床数据，可以从一份脐血中生产出50剂量的终产品。赵阿姨使用的是同种异体NK细胞回输治疗方案，将脐带血或健康供体细胞作为起始原材料进行制备。“因肿瘤患者的NK细胞功能失调，自体的NK细胞体外扩增后回输治疗效果不显著，因此同种异体NK细胞的过继性免疫治疗是更好选择。”不过，王悦进一步解释，因该治疗模式目前仍处于摸索阶段，团队密切随访患者的病情及各项指标，根据赵阿姨的病情情况调整同种异体NK细胞回输的频次。
“从每三个月一次，目前调整为目前每两周一次，同时针对治疗期间出现的多次转移病灶复发及症状，先后又进行了肝脏转移瘤射频消融术、肝脏转移瘤栓塞术及相应对症治疗。”王悦介绍，治疗随访至今，赵阿姨带瘤生存时间已达14个月。“最大的改善是疼痛症状减轻了，吃饭胃口好多了，人就有力气，对生活才又有了希望。”
据介绍，除了异体、自体NK细胞回输之外，NK细胞还可实现异体冻存剂型、制备成现货型产品等，未来将有望进一步缩短输注等待时间，对承受着疾病身心煎熬的肿瘤患者而言，缩短治疗的等候时间对病情及情绪调适都具有意义。
期待细胞+物理疗法带来癌症治疗革命
值得一提的是，在进行NK治疗同时，刘中民团队创新性同时辅助高压氧治疗。“在恶性实体瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的快速增殖、代谢活跃、能量需求大、血管发育不完全等原因，导致其内部氧气供应不足。”刘中民介绍，该过程会造成肿瘤乏氧并诱导缺氧诱导因子-1α表达，促进癌细胞的增殖、迁移等情况，降低肿瘤组织对免疫治疗的响应性。
“高压氧治疗对于许多患者并不陌生，但以往大多用于神经系统及创伤治疗，它就像‘新兵’，让细胞更有战斗力。”刘中民解释，改善肿瘤乏氧的状态，可能增强肿瘤治疗的效果，“高压氧治疗是在高于大气压的压力下施用纯氧，通常介于1.5到2.5个绝对大气压之间，增加组织和血液中的氧气张力。”
据透露，除了像赵阿姨这样的晚期胰腺癌患者外，刘中民团队目前在卵巢癌、前列腺癌等癌种中，尝试为不能耐受或不愿接受放、化疗的晚期肿瘤患者采用同种异体NK细胞回输+高压氧治疗。“治疗单独的患者很重要，但从中寻找新疗法的意义更重要，未来，或许通过细胞+物理治疗代替传统放、化疗将成为颠覆性的新趋势，让患者无痛苦、尽量无副反应的带瘤生存，是我们努力的目标。”
近年来，浦东张江陆续集聚近百家上下游企业，打造国内最具创新活力的细胞与基因产业集群，截至目前，全国已批准的细胞与基因药物临床试验项目中，来自张江细胞与基因产业园的项目约占上海的60%、全国的四分之一。刘中民也期待，下一步在细胞治疗的临床研究政策中，建立更便利、开放的申报审批渠道，对治疗方案进行专家评价、对具体患者制定标准规范，让大样本临床研究为未来更科学、合理的细胞治疗提供依据，最终为上海生物医药产业形成医企联合、具有竞争力的生态注入新活力与增长点。
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