作者：seacat
对于HER2突变和靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，治疗选择基本只有传统化疗，然而传统化疗疗效有限，而且不良反应让很多患者望而却步。抗体偶联药物（ADC）是将单克隆抗体和化疗药物结合起来，实现向肿瘤细胞精准投送化疗药物的升级版精准化疗。
近年来ADC正成为改变非小细胞肺癌治疗局面的新型药物，其中靶向HER2的T-DXd（德曲妥珠单抗）和靶向TROP2的DATO-DXd是两种新型ADC，它们在治疗HER2突变以及靶向经治的非小细胞肺癌上显示出了令人鼓舞的疗效。那么ADC作为升级版精准化疗药物的安全性相比传统化疗是否有升级呢？今天的文章就来聊聊ADC药物的安全性和全程管理。
HER2 ADC，改变HER2突变肺癌治疗格局
HER2突变非小细胞肺癌过往并无针对性药物，但HER2也是ADC在肺癌进展最快的领域。2024年4月，美国FDA加速批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于经治的HER2突变非小细胞肺癌，成为全球首个获批的针对HER2突变非小细胞肺癌的药物，也是首个获批的肺癌ADC药物。
在中国开展的DESTINY-Lung05研究进一步证实了T-DXd在经治的中国HER2突变非小细胞肺癌患者中的疗效。在该研究中，5.4mg/kg剂量的T-DXd可使58.3%的患者肿瘤显著缩小，一半的患者有效控瘤时间达10.8个月以上【1】。该研究结果表明德曲妥珠单抗T-DXd对中国HER2突变非小细胞肺癌患者同样具备显著的疗效和良好的安全性。基于DESTINY-Lung05研究的结果，国家药品监督管理局批准T-DXd用于经治的HER2突变非小细胞肺，为中国HER2突变非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。
T-DXd的常见不良反应
T-DXd的安全性特征整体可管理和可耐受。最常见的不良反应包括轻度的血液学和胃肠道问题。这些不良反应总体发生率低于常规化疗，且通常可以通过药物调整和对症治疗来控制。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（26.4%）、血小板减少（18.1%）和白细胞减少（11.1％）等【1】。
T-DXd的特殊不良反应
T-DXd具有一些特殊的不良反应，不过发生率低，多数为轻度，注意监测和进行适当处理一般不影响治疗。T-DXd的特殊不良反应包括以下三种：
输液相关反应（IRRs）：常表现为局部皮疹或沿静脉炎和全身荨麻疹、发冷、寒战、发热。在治疗初期，医护人员会密切监测患者的生命体征，以确保输液过程的安全【2】。
左心室射血分数下降（LVEF）：不常见，一般无症状。在给予T-DXd之前，应使用超声心动图成像评估基线左心室功能。在进行T-DXd治疗期间，应定期重复进行超声心动图检测。初始超声心动图随访通常每3个月1次。如果患者病情稳定、无症状，且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降，可考虑将重复检测间隔延长至6个月【2】。
间质性肺病（ILD）/肺炎：症状包括咳嗽、呼吸急促、发热或其他呼吸道症状。患者当出现相关症状时应立即报告医护人员。在开始抗肿瘤治疗前，应进行胸部影像学与血液学检查等，排查重要的危险因素。在T-DXd治疗期间至少每9～12周进行1次高分辨率计算机断层扫描（HRCT），对于ILD高风险患者应密切随访HRCT成像或慎用T-DXd。T-DXd治疗相关的ILD/肺炎不良事件大部分经药物剂量调整和适当的对症治疗后均可得到恢复【2】。
TROP2 ADC，靶向耐药患者的新希望
TROP2在肺癌细胞中普遍表达，是一个理想的治疗靶点，也是近年来肺癌ADC进展比较快的领域。Dato-DXd作为靶向TROP2的ADC药物，在III期临床研究TROPION-Lung01中表现出色，相比化疗药物多西他赛，Dato-DXd降低了37%的疾病进展或死亡风险，尤其在驱动基因阳性患者中，疾病进展或死亡风险降低了65%，中位总生存期达15.6个月【3】。这些数据表明Dato-DXd在靶向耐药非小细胞肺癌患者中具有显著的疗效优势。
近期举行的ESMO Asia大会上发表了TROPION-Lung05 和TROPION-Lung01临床研究中EGFR突变靶向经治患者的汇总分析。汇总 分析数据显示：接受 Dato-DXd治疗后42.7%的患者肿瘤显著缩小（客观缓解率42.7%），中位无进展生存期达5.8个月，中位总生存期达15.6个月【4】。汇总分析结果进一步表明Dato-DXd具有治疗靶向耐药EGFR突变的潜力。
Dato-DXd的常见不良反应
DATO-DXd的安全性同样令人放心：3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的发生率总体低于化疗，尤其血液学毒性发生率很低。这使得DATO-DXd停药率低于化疗，保证患者治疗的持续性。这些都是得益于DATO-DXd精心的结构设计，保障了药物的安全性。
DATO-DXd最常见的任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)是口腔炎(59%)、脱发(49%)、恶心(46%)、疲劳(18%)、食欲下降(16%)、便秘(15%)、呕吐(12%)、皮疹(11%)和瘙痒(10%)【4】。
DATO-DXd的特殊不良反应
DATO-DXd的疗效令人鼓舞，尽管它可能引起一些特殊的不良反应，但幸运的是，这些特殊不良反应发生率低且可预防、可控和可处理。Dato-DXd 相关的特殊不良反包括以下四种：
间质性肺病（ILD）/肺炎：症状包括咳嗽、呼吸急促、发热或其他呼吸道症状。管理与T-DXd相似，治疗前要做风险排查，治疗期间定期进行胸部影像学检查，患者出现相关症状应立即向医护人员报告【5】。
输液相关反应（IRRs）：通常指对静脉注射药物的过敏反应，包括寒战、发热、低血压、呼吸困难和皮疹，严重者可发生低血压性休克、过敏性休克和心功能不全等，常见于初次注射。在治疗初期，医护人员会密切监测患者的生命体征，以确保输液过程的安全【5】。
口腔粘膜炎/口腔炎：指发生于口腔粘膜上皮组织的炎症或溃疡性反应，口腔黏膜炎常伴口腔疼痛、溃疡、咽喉炎。在 Dato-DXd 治疗期间，应加强口腔护理，如使用含类固醇的漱口水；一旦发生口腔粘膜炎/口腔炎事件，应给予更加积极的口腔护理，如加强漱口频率至每小时漱口一次，必要时使用冰水含在嘴里进行冷冻治疗【5】。
眼表不良事件（OSEs）：是指药物治疗引起的各种眼部不良事件，包括干眼症、视力模糊、眼睑炎、结膜炎和角膜炎等。其中，干眼症最常见，可能与泪液分泌不足或泪液质量差有关。Dato-DXd治疗第一天起就应该请眼科医生/验光师进行眼科检查评估，包括视力测试、裂隙灯检查、眼内压测量、眼底镜检查和荧光素染色等；治疗期间避免佩戴隐形眼镜，可适当使用无防腐剂的人工泪液进行预防（每天 4 次）。一旦发生任何眼部不适症状，如干眼症、视力下降或模糊、异物感、畏光、流泪、疼痛和眼睛发红等，需要积极进行眼科评估，由眼科医生决定干预措施【5】。
全程管理为ADC治疗保驾护航
对于使用ADC药物的患者来说，全程管理对减少不良反应的影响，完全发挥药物疗效至关重要。以下是一些关键点：
1、了解药物疗效和不良反应
患者应与医生充分沟通，了解ADC药物的疗效和可能的副作用。这有助于患者建立合理的治疗预期，并在治疗过程中保持积极的态度。
2、监测和报告不良反应
患者应密切关注自己的身体反应，并在出现任何不适时及时与医疗团队沟通。这对于早期发现和处理不良反应至关重要。
3、遵循医嘱
患者应严格遵循医嘱，包括药物剂量、治疗计划和生活方式调整。这有助于确保治疗的安全性和有效性。
4、定期检查
定期的医学检查是全程管理的重要组成部分。这不仅有助于监测治疗效果，还可以及时发现和处理潜在的不良反应。
5、心理支持
抗癌治疗可能会给患者带来心理压力。患者可以寻求心理支持，如参加支持小组或咨询心理医生，以帮助应对治疗过程中的情绪波动。
医患合作全程管理实现ADC药物高效低毒
新型ADC为癌症治疗带来了新的希望。通过全程管理，患者可以更好地应对治疗过程中的挑战，提高生活质量。患者应与医疗团队紧密合作，共同制定最佳的治疗计划。
随着医学的不断进步，我们有理由相信，未来会有更多创新的治疗方法，帮助患者战胜癌症。
专家介绍
周建娅 教授
浙江大学医学院
附属第一医院
呼吸内科主任
- 教授，博士生导师，主任医师；
- 浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；
- 中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
- 浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
- 浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
- 浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；
- 国家药监总局新药核查专员；
- 美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
- 主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。
参考文献
【1】Ying Cheng; Lin Wu,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Cancer Res (2024) 84 (7_Supplement): CT248. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT248
【2】德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(4):304-318.
【3】Sands J, Lisberg A, Okamoto I, et al. Datopotamab deruxtecan vs docetaxel in patients with non-small cell lung cancer: final overall survival from TROPION-Lung01. Presented at: 2024 World Conference on Lung Cancer; September 7-10, 2024; San Diego, CA. Abstract OA08.03.
【4】https://daiichisankyo.us/documents/364091/14382402/Daiichi+Sankyo_Dato-DXd_ESMO_Asia_Press_Release_2024-12-06.pdf/3073abe2-36b2-e313-a938-752bf48ecfcc
【5】Heist RS, Sands J, Bardia A, et al. Clinical management, monitoring, and prophylaxis of adverse events of special interest associated with datopotamab deruxtecan. Cancer Treat Rev. 2024 Mar 11;125:102720.
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