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靶向治疗在III期ALK阳性NSCLC的应用效果如何？LORIN研究给出了初步回答。
在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，CROWN研究为晚期患者带来了全新的一线靶向治疗选择，其5年随访数据更是将恶性实体瘤一线治疗的无进展生存期（PFS）提高到了新高度。然而，在ALK阳性晚期NSCLC的治疗取得了长足发展的背景之下，局晚期（III期）NSCLC因其临床特征复杂、肿瘤异质性高等原因，临床标准治疗策略仍然悬而未决，靶向治疗在这部分患者中的疗效也需进一步探索。
在此背景下，II期前瞻性单臂研究——LORIN研究（NCT05740943）聚焦于III期ALK阳性患者的围术期治疗，评估了洛拉替尼在这部分患者中的疗效与安全性。对此，“医学界”特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授就III期ALK阳性NSCLC患者的诊疗策略、新辅助/诱导治疗在这部分患者中的应用价值等分享自己的独到见解。
Q1：结合您的临床经验，您认为III期ALK阳性NSCLC的治疗现状如何？还有哪些诊疗需求未被满足？
李鹤成 教授
李鹤成教授：III期ALK阳性NSCLC是高度异质性的一组疾病。对于可切除的III期患者，手术虽是主要的根治性治疗手段，但术后较高的复发和转移风险凸显了围术期治疗的重要性。在这些患者中，术前新辅助治疗有多种潜在益处，包括较辅助治疗更好的耐受性、减轻手术前肿瘤负荷以提高完全切除（R0）率、控制微转移等[1]。此外，对于一部分潜在不可切除的患者，诱导治疗有可能实现淋巴结降期，从而获得肿瘤完全切除的机会。
需指出的是，新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗、放化疗后免疫巩固治疗已成为部分III期患者的标准治疗，然而，尚无临床证据支持免疫治疗可为ALK阳性NSCLC带来获益。与野生型肺癌相比，ALK阳性肺癌远处转移风险更高，尤其是中枢神经系统（CNS）的转移，这凸显了靶向治疗在这部分患者中的重要性[2、3]。
对于当前的临床诊疗需求，李鹤成教授总结道：“目前III期ALK阳性NSCLC的新辅助/诱导治疗或巩固治疗策略均未确定，ALK-TKI应用于III期患者的疗效也尚不清楚。考虑到洛拉替尼治疗晚期疾病的成功，以及EGFR突变NSCLC辅助靶向治疗的显著生存获益，将洛拉替尼前移至新辅助/诱导治疗的效果值得期待。”
Q2：LORIN研究探索了洛拉替尼在III期ALK阳性NSCLC中的治疗潜力，其中期分析结果亮相本届世界肺癌大会（WCLC），能否请您详细解读本次中期分析的数据？
李鹤成 教授
李鹤成教授：LORIN研究旨在评估洛拉替尼作为新辅助/诱导治疗在III期ALK阳性NSCLC中的疗效和安全性，主要研究终点为病理完全缓解（pCR）和PFS，次要终点为主要病理缓解（MPR）、总生存期（OS）、局部治疗后循环肿瘤标志物（ctDNA）的清除以及不良事件（AE）。入组患者接受需洛拉替尼新辅助/诱导治疗3个周期（84天），治疗结束后由多学科诊疗（MDT）讨论决定是否进行手术治疗。术后，患者需接受2年的洛拉替尼辅助治疗，但若实现了MPR/pCR，无N3残留肿瘤，且术后1个月分子残留病灶（MRD）为阴性，则无需再进行洛拉替尼辅助治疗（图1）。
图1. LORIN研究设计
截至2024年7月15日，中位随访344天，共13例经影像学和病理活检证实为III期ALK阳性NSCLC的患者入组该研究。李鹤成教授就对该研究的研究结果（图2）做出了详细的解读：
患者特征
共纳入13例患者，其中6例为潜在可切除，7例患者为潜在不可切除，5例患者N分期为N3。
新辅助/诱导治疗的疗效评价
经洛拉替尼3周期新辅助/诱导治疗后，76.9%（10/13）的患者达到影像学缓解，无患者出现疾病进展（PD）；组织活检提示，13例患者的MPR率为76.9%，pCR率为23.1%。
新辅助/诱导治疗后的手术情况
11/13例患者接受了手术治疗，其中1例为微创手术；11例患者的中位淋巴结清扫数量为12枚（范围：7-20)，中位手术时间165分钟，中位失血量为60ml；8/11例患者实现淋巴结降期，其中6例患者降期为N0。在7例初始不可切的患者中，5例（71.4%）成功进行了转化手术。
术后辅助治疗
9/11（81.8%）的患者满足无需洛拉替尼术后辅助治疗的标准，且只有1例在后续随访中复发。
图2. LORIN研究初步生存分析
探索性分析结果
与组织活检相比，ctDNA对ALK融合的检出率有限（12例患者进行ctDNA检测，5例检测出ALK融合）（图3）；在疗效预测方面，基线的ctDNA-MRD状态对MPR/pCR预测有限，阳性预测值（PPV）：14% ，阴性预测值（NPV）：67%；而经洛拉替尼诱导治疗后，3/5例MRD阳性达MPR/pCR，7例MRD阴性的患者则全部实现了MPR/pCR，NPV达到了100%（图4）。此外，诱导治疗后MRD阳性患者，术后经ctDNA检测未发现ALK融合。
图3.入组患者组织与血液样本的突变基因检出情况
图4. 基线与洛拉替尼治疗后的ctDNA状态对MPR/pCR的预测结果
不良事件（AE）
常见的AEs包括水肿、皮疹、谷丙转氨酶升高（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高、恶心/呕吐、高胆固醇血症和高甘油三酯血症等。大多数AEs为1-2级。
Q3：根据您分享的数据，洛拉替尼诱导治疗在III期ALK阳性NSCLC患者中实现了较高的MPR和pCR，部分初始不可切除的患者成功进行了转化手术。您认为，这一结果对临床诊疗的影响或价值如何？针对接受诱导治疗的患者，MRD检测的意义如何？
李鹤成 教授
李鹤成教授：病理学评估能够较准确反映临床治疗的疗效，是新辅助治疗后疗效评估的重要方法，且MPR与患者较长的PFS和OS高度相关。根据LORIN研究本次分析结果，洛拉替尼诱导治疗MPR高达76.9%，pCR达23.1%，这表明该药物在术前降低肿瘤负荷和促使病理缓解方面具有显著效果，可用于III期ALK阳性NSCLC的术前新辅助治疗。进一步地，在初始被认为不可切除的患者中，洛拉替尼诱导治疗后有71.4%的患者成功接受了转化手术，这意味着原本无法进行手术治疗的患者现在有了根治性手术切除的机会，从而可能获得更好的生存预后，甚至是“治愈”的可能。
此外，大多数患者术后未接受洛拉替尼辅助治疗，但仅有1例患者出现复发，这进一步证明了洛拉替尼新辅助治疗的卓越效果。该结果也提示，在未来的临床实践中，术后观察可能是达到MPR/pCR且无N3残留肿瘤患者的可选策略。
针对MRD检测，李鹤成教授强调，从LORIN的研究设计中可知，术后MRD状态也是评估患者是否需要接受辅助治疗的标准之一。根据目前的研究进展，基于ctDNA的MRD检测可以在分子水平上监测患者体内的肿瘤细胞，具有预测复发风险、监测治疗疗效、指导后续治疗等应用潜力。然而，尽管MRD检测在LORIN研究等研究中展现出了一定的临床价值，但仍需认识到该技术当前存在的局限性，包括特异性和敏感性均需要提高。
小结
针对III期ALK阳性NSCLC，洛拉替尼新辅助/诱导治疗展现出了显著的疗效，不仅可以有效减轻患者的肿瘤负荷，还为潜在不可切除的患者提供了转化手术的机会。相信随着临床研究的持续推进，以及生物标志物探索的不断深入，III期ALK阳性NSCLC的临床诊疗还将更上一层楼。
专家简介
李鹤成 教授
主任医师 博士生导师 外科学教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科科主任
美国胸心外科协会委员（AATS member）
中华医学会胸心血管外科学分会委员
中国医师协会胸外科分会委员
上海医学会胸外科分会副主任委员
上海市医师协会胸外科分会副会长
中国医促会胸外科分会副主委
中国研究型医师协会胸外科分会副主委
中国医师协会医用机器人分会常委
中国抗癌协会腔镜与机器人专委会常委
上海医学会肿瘤学专业委员会委员
FACS,STS,ESTS,ASCO,AACR,IASLC member
上海市领军人才
上海市优秀学科带头人
上海市优秀学术带头人
上海市科技启明星
上海市医务工匠，上海市五一劳动奖章获得者，第六届国之名医
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参考文献：
[1]Jiang L, Meng X, Zhao X, et al. Perspective on treatment for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer with oncogene-driven mutation: a narrative review[J]. Transl Lung Cancer Res. 2020 Oct;9(5):2137-2144.
[2]Lee JM, McNamee CJ, Toloza E, et al. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives[J]. J Thorac Oncol. 2023 Nov;18(11):1458-1477.
[3]Remon J, Hendriks LEL. Targeted therapies for unresectable stage III non-small cell lung cancer[J]. Mediastinum. 2021 Sep 25;5:22.
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