α/β-羟化酶结构域6（ABHD6）是一种与生理功能有关的脂酶，影响能量代谢。脑部ABHD6分解2-油酰基甘油，从而调节大麻素受体信号。然而，其在与动机行为密切相关的中缝杏仁核回路中的功能作用，以及如何受到内源性大麻素系统的显著调节尚不清楚。
2024年12月16日，加拿大蒙特利尔CRCHUM的David Lau及其团队在Nature Communications上发表题为《ABHD6 loss-of-function in mesoaccumbens postsynaptic but not presynaptic neurons prevents diet-induced obesity in male mice》的论文，作者的研究揭示了突触前和突触后中伏隔核神经元ABHD6对能量平衡的差异控制的功能特异性，并提出ABHD6抑制可能是一种潜在的抗肥胖工具。
- 伏隔核神经元ABHD6功能丧失可减轻体重并刺激进食时的运动活动
为了探索NAc神经元ABHD6功能的作用，作者采用Cre-Lox病毒介导的方法条件性敲除NAc神经元中的ABHD6 。首先，通过测量体重和食物摄入量，以及摄入标准食物8周的成年小鼠的其他代谢终点，作者试图确定NAc中神经元ABHD6功能丧失对能量代谢的影响。结果显示，ABHD6NAc KO小鼠表现出体重增加，瘦肉量和脂肪质量减少。ABHD6NAc GFP小鼠和ABHD6NAc KO小鼠的自由摄食量没有差异，但ABHD6NAc KO小鼠的饲料效率降低。ABHD6NAc KO小鼠的自发活动在光照周期中显著增加。
- 伏隔核神经元中ABHD6的缺失会减弱蔗糖和情境条件奖励的动机，但不会影响焦虑抑郁行为
为了探索食物激发的行为，作者对小鼠进行了蔗糖奖励的操作任务训练。ABHD6NAc KO小鼠表现出反应减少，表明食物激发的行为迟钝。作者还对小鼠进行了安非他明条件位置偏爱测试，ABHD6NAc KO小鼠对与药物奖励配对的环境表现出降低的条理性趋近行为。鉴于这些结果以及ECS与情绪调节相关的证据，作者还评估了在旷场测试和高架迷宫中的焦虑样行为，以及在强迫游泳任务中的绝望样行为。结果没有观察到显著变化，表明受抑制的奖励驱动行为不是由于情绪状态的改变。
《动物行为实验指南》电子版pdf，网盘发货
- 伏隔核神经元ABHD6功能丧失可预防饮食引起的肥胖和缺乏运动
接下来，作者研究了饱和HFD诱导的能量代谢变化。与对照组相比，ABHD6NAc KO小鼠的体重增加明显减少，同时脂肪量也相应减少。在ABHD6NAc KO小鼠中观察到HFD累积食物摄入量减少的趋势，进料效率降低，整体自发运动活动增加。虽然ABHD6NAc GFP对照在饮食诱导的肥胖反应中表现出明显降低的跑轮活动，但ABHD6NAc KO小鼠表现出强劲的跑轮活动，其水平与对照组相近，这表明NAc神经元ABHD6功能丧失可防止饮食诱导的肥胖导致的不活动。
- 伏隔核神经元ABHD6功能丧失减少突触抑制传递到中棘神经元
为了研究NAc神经元ABHD6缺失对NAc突触生理学的影响，作者从NAc切片中收集了NAc中棘神经元（msn）的膜片钳记录。在ABHD6NAc KO小鼠的msn中，微型抑制性突触后电流（mIPSC）频率和幅度均降低。应用CB1R激动剂后，mIPSC频率降低，正如预期的那样，典型CB1R激活。这些数据表明，尽管在ABHD6 NAc KO小鼠的NAc中Cnr1表达降低，但CB1R信号传导减弱NAc MSNs抑制输入的能力并未受损。在CB1R逆激动剂AM251 （2 μM）的存在下，ABHD6NAc KO小鼠的msn中mIPSC的频率和幅度均显著降低。综上所述，这些结果表明NAc神经元ABHD6功能丧失减少了对NAc msn的基础抑制性传递，而不是兴奋性传递。
- 腹侧被盖区神经元ABHD6功能丧失不影响体重增加，并减少高脂肪饮食的运动活动
为了探索神经元ABHD6功能缺失在VTA内的功能作用，作者构建了ABHD6 VTA GFP和ABHD6 VTA KO小鼠。在标准饮食的6周期间，VTA神经元ABHD6功能丧失对体重增加没有显著影响，而在ABHD6VTA KO小鼠中观察到适度但显著的食物摄入量增加，而饲料效率没有变化。然而，与NAc神经元ABHD6功能丧失导致运动活动增加相反，VTA神经元ABHD6功能丧失的小鼠在HFD上表现出自发运动活动减少，在光照周期内运动活动显著减弱。
- 腹侧被盖区多巴胺神经元ABHD6功能丧失增强蔗糖驱动行为
由于VTA在功能上与情绪和社交行为的控制有关，作者研究了VTA神经元ABHD6功能丧失是否会影响焦虑样行为和社交能力。在旷场测试、高架迷宫测试或三室社会互动测试中，没有观察到显著差异。表明在基础条件下，增强的2-AG信号传导不能影响情绪、社交或焦虑样行为。为了研究VTA神经元ABHD6功能丧失对蔗糖驱动行为的影响，作者构建了ABDH6TH GFP和ABHD6TH KO小鼠。结果表明，VTA DA神经元内的ABHD6以能量状态依赖的方式积极调节食物导向行为，并暗示来自中伏隔核回路内突触前（VTA DA）和突触后（NAc MSN）神经元的2-AG信号在功能上的对立作用，以调节食物奖励的努力行为。
- 中枢ABHD6药理学抑制可预防饮食性肥胖
接下来，作者研究了持续的中枢药理ABHD6抑制是否同样可以预防WT小鼠饮食诱导的肥胖。
在HFD的成年雄性小鼠皮下植入微型泵，慢性脑室内输注载药或HFD上的abhd6特异性抑制剂WWL70。WWL70处理的小鼠在HFD上表现出体重增加减少；减少了食物摄入量，增加了HFD的能量消耗；RER降低，表明脂肪利用率增加；暗周期内啡肽减少和光周期自发运动活动显著减少。中枢ABHD6抑制并未改变旷场实验中的焦虑样行为。
总结
CB1R信号的增加通常与促进能量积累有关。作者的结果首次表明，通过中枢靶向增强内源性大麻素可以显着降低体重。NAc神经元ABDH6缺失导致一种有效的分解代谢表型，这一发现与全身和外周ABHD6敲除小鼠体重减轻一致。
研究结果还揭示了NAc神经元ABHD6在不影响情绪和情绪状态的情况下调节奖励导向和DA依赖行为的能力。相比之下，VTA中神经元ABDH6功能的丧失产生了适度的合成代谢作用，但没有影响食物的动机。另一方面，选择性敲除VTA DA神经元中的ABHD6会产生受刺激的蔗糖导向行为，这与众所周知的DA信号传导和CB1R刺激增强食物导向行为的作用一致。与NAc干预结果一致，慢性中枢药理ABHD6抑制也可以预防饮食引起的肥胖。总之，这些发现揭示了通过中枢和伏隔中脑ABHD6调节控制体重和身体活动的独特机制。
本文的局限性
1.虽然作者的病毒方法使NAc神经元中的ABHD6失效，但并没有特异性靶向已知具有异质功能特性的核心或壳亚区。
2.作者的泛神经元病毒方法并没有专门针对NAc内的MSN细胞类型，这可能受到内源性大麻素信号传导的差异调节。
3.考虑到2-AG在其他脂质信号通路中的综合性质，作者的研究结果不能排除通过ABHD6阻断/失效改变2-AG代谢可能间接影响其他脂质信号网络的可能性。
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54819-5
扫码光顾脑声小店，实验少走弯路
热门跟贴