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1.什么是低碱性磷酸酶血症？

低碱性磷酸酶血症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的代谢性骨病，以广泛骨骼、牙齿矿化障碍及组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）活性低下或消失为特征，该病是编码 TNSALP 的 ALPL基因的功能缺失变异引起的遗传性疾病，在我国2018年制定发布的《第一批罕见病目录》中位列第50种。

2.低碱性磷酸酶血症的病因是什么？

低碱性磷酸酶血症主要由ALPL基因变异引起，目前报道了近400种ALPL基因变异。ALPL基因失活性变异可导致肝、骨骼和肾中编码的组织非特异碱性磷酸酶（TNSALP）减少，导致其作用底物细胞外焦磷酸盐堆积，同时还会诱导骨桥蛋白产生，抑制羟基磷灰石形成，从而引起患者以牙齿早发脱落和骨骼矿化异常为特征的低碱性磷酸酶血症。

3.低碱性磷酸酶血症有什么临床表现？

从宫内或围生期的死亡到单纯牙齿早脱，低碱性磷酸酶血症的临床表现和严重程度差异很大。根据症状和体征的严重程度以及发病年龄，可分为6型：围生期良性型、围生期致死型、婴儿型、儿童型、成人型和牙型。发病越早，临床症状越重，预后越差。因为其极度多变的临床表现，所以易被漏诊和误诊，尤其是临床症状轻微的儿童和成人型HPP型。

①围生期致死型：此型在宫内即发病，出生时症状明显，几乎均是致死型。患儿四肢短小、严重骨骼矿化不足，可表现为高调哭喊、癫痫发作、周期性呼吸暂停、伴有发绀和心动过缓、不明原因发热、易激惹、骨髓抑制性贫血和颅内出血、肺不张；

②婴儿型：通常在6月龄前发病，常表现为纳差、难以存活、衰弱，可有囟门宽阔或头颅畸形。50％的婴儿型HPP会死于各种并发症；

③儿童型：通常在6月龄后发病，可轻度到重度，患儿可有不同程度的牙齿脱落、佝偻病的表现；

④成人型：通常在中年发病，表现为牙齿异常或骨软化症。由于反复骨折、骨骼和关节疼痛或肌肉无力，可引起活动障碍；

⑤牙型：这种类型是最轻、也是最常见的类型，仅有牙齿受累表现，无佝偻病或骨软化症的表现；

⑥良性新生儿型：有时在宫内出现骨骼畸形，有围生期低磷酸酶活性，但出生后症状改善，没有婴儿型低碱性磷酸酶血症或单纯牙型低碱性磷酸酶血症的相关表现。

4.低碱性磷酸酶血症怎么诊断？

①血清碱性磷酸酶测定：检查可发现患者血清碱性磷酸酶水平降低

②电解质检查：可发现患者有高钙血症或高尿钙

③X线检查：骨骼X线检查可见广泛脱钙样表现和佝偻病样表现；口腔X线检查示牙釉质正常，髓腔和根管增大，牙槽骨有吸收

④组织病理学检查：可发现受累牙齿的牙骨质形成不全或发育不良，牙本质钙化不规则，导致牙周附着不良，牙本质表面存在深的吸收区

⑤基因检测：如基因测序发现ALPL基因突变，可作为确诊依据

对于具有明显牙齿脱落、佝偻病或骨软化症表现或X线征象，而血清碱性磷酸酶水平呈现反常性、特异性降低的婴幼儿或成年患者，应怀疑此病的可能性。此外患者还可有癫痫发作、骨骼疼痛、骨骼畸形、骨折、肌肉乏力、步态异常、身材矮小等表现。

5. 低碱性磷酸酶血症如何治疗？

酶替代治疗（ERT）被认为是至今为止有明确效果的最佳治疗方法。Asfotase alfa (StrensiqTM)是一种骨靶向的重组TNSALP，被批准用于低碱性磷酸酶血症的临床治疗。应用StrensiqTM治疗围生期/婴儿期/儿童期低碱性磷酸酶血症的推荐剂量方案为：每周皮下注射3次，每次2 mg/kg，或每周注射6次，每次1 mg/kg（由于注射部位反应可能会限制每周6次的耐受性）。如果疗效不佳，剂量可增加到每周3次，每次3 mg/kg。每周最大注射剂量不超过9 mg/kg。

在儿童期低碱性磷酸酶血症治疗中，Asfatase alfa治疗能够改善生长发育、大运动、肌力和关节灵活性及减少骨骼肌肉疼痛。成人应用Asfatase alfa治疗可以使血清ALP活性显著增加，加速骨折的愈合及降低低碱性磷酸酶血症患者的骨折风险，改善大运动功能、肌肉力量和功能性残疾，提升骨密度在正常范围。

6. 酶替代治疗的安全性及不良反应如何？

关于酶替代治疗的安全性， 2016年美国的Asfotase alfa应用指南提出，Asfotase alfa的患儿耐受性良好。最常见的不良反应包括注射部位反应（63%）、脂肪营养不良（28%）、异位钙化（14%，在结膜或角膜中发现，通常是无症状的）、过敏反应（12%）和超敏反应。在药物临床试验中，接受StrensiqTM治疗的99例患者中有1例（1%）在接受注射后1 min出现呼吸困难、恶心、眶周水肿和头晕的症状，随后症状自行缓解，该患者此前已连续3.5年接受StrensiqTM的治疗。其他常见的不良反应包括呕吐、发热、头痛、脸红、易怒、发冷、皮肤红斑、皮疹、瘙痒和口腔感觉减退。较为少见的不良反应（低于1%）包括低钙血症、肾结石、慢性肝炎和维生素B6减少。由于Asfotase alfa的临床应用时间尚短，对于ERT的长期影响，暂时还无法做出评估。

7.低碱性磷酸酶血症如何进行随访和管理？

对于低碱性磷酸酶血症患者，无论是否接受ERT，定期随访是非常重要的。需要记录围生期、婴儿期和儿童期患儿的身高、体质量等生长发育情况、智能发育水平、运动能力、呼吸功能及骨骼影像学表现需要定期监测。

如果患者的生长发育正常，没有或有轻微HPP的症状或体征，建议进行保守治疗，每年随访以评估疾病的进展；对于有显著功能改变的患者，无论接受何种治疗方式，均建议通过客观的测量尽可能量化，如视频记录6分钟步行测试用于步态分析、生活质量量表、佝偻病量表及Wong-Bake的客观疼痛评估表或类似的评估工具进行评估测量。

全面管理包括适当的营养支持，特别是在体质量增长不佳或生长速度不足的情况下。在生长过程中补充维生素D至关重要，应该根据患儿年龄和血钙磷及维生素D水平指导维生素D用量，目的是防止因为维生素D缺乏或钙吸收过多而引起的继发性甲状旁腺功能亢进，也需要避免维生素D过高引起或加重高钙血症、高钙尿症或高磷血症，但不能因此限制阳光照射及减少饮食中维生素D的摄入，有学者建议将25羟维生素D3维持在20~40 μg/L。

在HPP中，牙骨质发育不全会引起乳牙活动和过早脱落，所以建议定期进行牙科随访和治疗，乳牙即使松动，也应尽可能保存。如果过早脱落，可使用义齿，尤其是儿童期，可以保证口腔关节功能及减轻残留乳牙的压力。。

8.低碱性磷酸酶血症家长再生育如何进行遗传咨询？

对于患低碱性磷酸酶血症的患儿父母，再生育时需要提前到遗传科咨询，进行产前诊断。产前诊断的方法是穿刺取绒毛膜或羊水细胞进行ALPL基因检测，或在胚胎植入前，进行移植前诊断。

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院

内分泌遗传代谢科 崔岩