撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
细胞天然地处理多种分类线索，例如应激和发育信号，以启动细胞功能，并产生不同的结果； 免疫细胞根据检测到的信号对威胁做出反应；p53信号通路决定是修复损伤还是启动自毁来预防癌症。
科学家们一直在努力创造能够在细胞内复制这种决策过程的人工系统。现有的大多数尝试依赖于DNA或RNA，而DNA或RNA还需要进一步翻译为蛋白质来执行功能，导致整个过程缓慢且不那么直接。
而最近，西湖大学和加州理工学院的研究人员没有使用基于DNA或RNA的系统 ，而是在活细胞中设计了一个完全基于蛋白质的系统，由从头设计的蛋白质异二聚体及工程化病毒蛋白酶构建决策回路，可以处理多种信号并根据这些信号做出决策。研究团队将 该系统命名为——Perceptein（感知蛋白），该名称是由感知机（Perceptron）和蛋白质（Protein）组合而来，感知机是一个基本的人工神经网络概念，通过将输入特征映射到输出决策，以有效解决二元分类问题。
该论文于2024年12月12日发表在了国际顶尖学术期刊Science上，论文题为：A synthetic protein-level neural network in mammalian cells 。西湖大学陈子博研究员为论文第一作者兼共同通讯作者，西湖大学为论文第一单位，该论文此前于2022年7月在预印本平台bioRxiv上线。
通过将神经网络理论中的概念与蛋白质工程相结合，“感知蛋白”代表了一种能够在蛋白质水平上执行分类计算的生物系统，类似于基本人工神经网络。这种“感知蛋白”回路可以对不同的信号进行分类并做出相应反应，例如决定是维持生存还是接受程序性细胞死亡。
陈子博研究员
陈子博，2013年于新加坡国立大学获得生命科学一等荣誉学士学位。2013-2018年在华盛顿大学David Baker实验室获得生物化学博士学位。2019-2022年在加州理工学院Michael Elowitz实验室从事合成生物学研究。在David Baker实验室期间，作为第一作者发表了1篇Nature论文（正交蛋白异二聚体的可编程设计）和1篇Science论文（从头设计蛋白质逻辑门）。2022年加入西湖大学生命科学学院，建立生物编程实验室。
在这项最新研究中，研究 团队组装了六种感知蛋白成分和两种输入蛋白，这是一个完整的双输入双输出回路所必需的。他们选择了两种著名的蛋白酶——裂解烟草蚀纹病毒蛋白酶和烟草脉斑驳病毒蛋白酶，并以一种控制蛋白酶裂解和降解的方式将它们融合。
通过创造以特定方式结合在一起的蛋白质对，这些蛋白质排列成感知蛋白网络，在感知蛋白网络中，一些蛋白质激活自己，抑制其他蛋白质。这确保了当多个信号出现时，只有最强的一个触发反应，而忽略较弱的信号，从而实现一种“赢家通吃”的输出。
为了测试感知蛋白回路的激活，研究团队设计了一个稳定的人胚肾报告细胞系。 该细胞系包含一个同时表达两种荧光蛋白的结构：Citrine（黄色荧光）和mCherry（红色荧光）。每个荧光蛋白都被标记上一个裂解激活的N端降解子（N-degron），该N-degron是感知回路中两个输入蛋白酶之一的特异性信号。当相应的蛋白酶被激活时，它会裂解degron，从而减少荧光。这种设置使研究团队能够根据荧光水平对活性进行视觉和定量评估。研究团队证实，每种蛋白酶变体只特异性地减少了其靶标报告基因的荧光。
进一步的验证实验表明，输入蛋白正确地重组了它们的靶标蛋白酶。通过改变感知蛋白成分水平，可以有效地微调决策结果，即使输入时间发生变化或引入噪声，性能仍然保持强劲。
为了展示实际应用，研究团队将感知蛋白回路的输出连接到caspase-3凋亡通路。这种连接允许回路根据特定的输入条件触发细胞死亡，将基于荧光的输出转化为细胞的生死决策。
该研究证明了利用合成蛋白在哺乳动物细胞中构建模拟人工神经网络的回路来进行复杂信号分类的可行性。这些回路在可编程疗法中具有潜在应用价值，细胞可以对疾病特异性信号做出反应，并产生量身定制的输出，例如选择性细胞凋亡或其他细胞反应。此外，该研究还表明，可以利用相互作用蛋白作为一种基于生物学的人工智能来构建复杂的计算系统。
加州理工学院Michael Elowitz教授、西湖大学陈子博研究员为论文共同通讯作者，陈子博为论文第一作者，西湖大学为论文第一单位。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8468
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