作者：雨过天晴
“瑞普进了”，在新版医保目录发布后，一位患者家属在微信群内激动地打出了这四个字和一串“庆祝”的小图标。对于他来说，短短一行字不仅仅是一个简单的感叹，更是对生命延续的渴望和对新药唾手可及的由衷欣慰。
2024年12月19日，在继今年5月获批上市、11月进入医保目录之后，新一代ROS1抑制剂瑞普替尼（奥凯乐®）开出了国内首张处方，开始惠及ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者。瑞普替尼的首张处方落地，除了给患者带来更多的治疗选择之外，还意味着又一个高效、精准的NSCLC治疗方案已经进入中国临床实践。
ROS1-TKI初治患者中位PFS达35.7个月
在我国NSCLC患者群体中，ROS1阳性虽然仅占约2%[1]，但由于我国患者基数大，也构成了一个不容忽视的庞大群体。在精准治疗理念的加持下，ROS1阳性患者的治疗方案也不断扩充。
2024年5月，瑞普替尼（奥凯乐®）获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。该批准是基于一项在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的TRIDENT-1关键研究数据[2]。
图片来源：NEJM官网
TRIDENT-1是一项全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估瑞普替尼在局部晚期或转移性 ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，共有519例患者接受了瑞普替尼治疗，其中 Ⅰ期患者103例、Ⅱ期患者416例。此次疗效分析的主要人群包括71例既往未接受过ROS1抑制剂治疗的患者和56例既往接受过一次ROS1抑制剂但未接受过化疗的患者。
数据显示[2]，对于ROS1-TKI初治人群，瑞普替尼一线治疗后的患者客观缓解率（ORR）达到79%，完全缓解(CR)达到10%，部分缓解(PR)达到69%；中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月。在所有疗效数据中，最吸睛的莫过于初治患者长达35.7个月的中位无进展生存期（PFS）。
ROS1-TKI初治患者PFS长达35.7个月
通俗来讲，PFS是指患者从首次给药到疾病发生进展或死亡的总时间。PFS时间越长，就代表患者高质量的无疾病进展生存时间越长。35.7个月，则意味着患者在初次治疗时就有望拥有近3年的无疾病进展状态，这对患者而言，无疑是一个极度振奋人心的数字。
G2032R耐药突变患者ORR达58.8%
在既往接受过一次ROS1抑制剂治疗但未接受过化疗的研究队列中，研究数据显示，总体ORR为 38%，其中达到完全缓解 (CR)为5%，达到部分缓解 (PR)32%；中位缓解持续时间为14.8个月，中位PFS为9.0个月[2]。
ROS1-TKI经治患者疗效数据
对于靶向治疗而言，耐药就像是一块治疗途中的“绊脚石”，大多数经历过靶向治疗的患者通常都会殊途同归，面临耐药的结局。尤其是ROS1阳性患者，在耐药后的治疗选择更为匮乏。瑞普替尼作为靶向ROS1的新一代酪氨酸激酶抑制剂，可有效克服一代抑制剂的耐药性难题。
在既往一种ROS1-TKI经治且基线伴ROS1 G2032R突变的患者中，研究数据显示，客观缓解率可达58.8%[2]。
ROS1 G2032R突变患者疗效数据
打破脑转治疗僵局初治患者颅内ORR达89%
对于ROS1阳性患者而言，除了耐药，还存在另一个亟待突破的难题——脑转移治疗。一旦出现脑转移，患者的生存时间和生活质量都会受到显著影响。有数据显示，25%-40%的NSCLC患者在整个疾病过程中会发生脑部转移[3]，而驱动基因阳性患者的脑转移发生率更高。因此，一线治疗方案对于控制脑转移灶、降低未转移患者的脑转移进展风险尤为关键。
对于脑转移的治疗[2]，瑞普替尼也在TRIDENT-1研究中也给出了亮眼的数据。在基线有/无可测量脑转移的患者中均观察到瑞普替尼的颅内和全身疗效。在基线伴有可测量脑转移病灶的患者中，ROS1-TKI初治患者的颅内ORR为89%，12个月颅内DoR率为83%；既往接受一种ROS1-TKI治疗且未接受化疗或免疫治疗患者的颅内ORR为38%，12个月颅内DoR率为60%。在基线不可测量脑转移的患者中，ROS1-TKI初治患者的12个月颅内PFS率为91%；既往一种ROS1-TKI经治但化疗初治患者的2个月颅内PFS率为82%[2]。
综上所述，无论对于TKI初治/经治，还是伴脑转移的ROS1阳性NSCLC，瑞普替尼均得到了令人鼓舞的疗效数据。那么，为何瑞普替尼的数据如此出彩呢？这是缘于瑞普替尼与传统的链状结构TKI不同，为紧凑的大环结构，不含延伸至溶剂前沿的基团，且分子量小，更能延缓及有效克服ROS1耐药难题，独特的结构优势在上述临床研究结果中得到了充分验证。
可及性大幅提高 明年将可报销
除了高疗效，合理的价格也是患者关注的重点。现阶段，价格昂贵的新药比比皆是，“望药兴叹”成为很多患者的不可承受之重。但一个创新药品倘若及时进入国家医保目录，必然会大幅提升可及性、惠及更多患者。自2024年医保谈判启动以来，关于“瑞普替尼能否进入医保”的话题就成为患者群内关注的焦点。
最终，瑞普替尼不负众望，成功进入2024年11月28日公布的医保目录名单。这也意味着，从明年1月1日起，含有ROS1融合的NSCLC成人患者，无论既往是否接受过其他ROS1-TKI的治疗，接受瑞普替尼治疗均可以通过医保报销，进一步降低用药负担。
伴随着首张处方的正式落地，瑞普替尼在国内的销售进度也将逐步铺开。据小爱从第三方渠道获悉，瑞普替尼现已登陆全国十余个省市的DTP药房，小爱特将药房的名称及联系方式汇总如下，供患者参考。
由于瑞普替尼属于进口药物，目前进口量不是很大，比较紧缺，而且到明年1月1日才开始执行2025年医保目录报销，为了避免患者跑冤枉路，有需求的患者要先电话联系目录中的DTP药房询问购买以及报销等细节。
瑞普替尼在售药房明细及联系方式
将一款创新药物纳入医保，不仅是对患者经济上的一种支持，更是对生命的尊重和保障。虽然肿瘤的治疗过程充满了难以言喻的艰辛与挑战，但伴随着越来越多的创新疗法涌现以及可及性的不断提高，未来，相信患者的治疗过程将会更加精准、高效。
参考文献
[1]ZhangQ, et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer, Thoracic Cancer January 2019.
[2] Drilon A, Camidge D. Ross, Lin Jessica J, et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131. doi: 10.1056/NEJMoa2302299.
[3] Patil T, Smith DE, Bunn PA, et al. The incidence of brain metastases in stage IV ROS1-rearranged non-small cell lung cancer and rate of central nervous system progression on crizotinib[J]. J Thorac Oncol. 2018;13:1717-1726.
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