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心衰患者症状明显，病情反复，活动耐量显著下降，治疗需求高，在标准治疗的基础上联合维立西呱可带来更多获益。
点评专家简历
崔鸣 教授
北京大学第三医院
医学博士，教授/主任医师，博士研究生导师，现任北京大学第三医院心内科主任
中国非公立医疗机构协会心血管疾病专业委员会委员
中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学组委员
中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业学组委员
长期从事心血管内科临床、教学及科研工作，曾在美国Venderbilt大学医学中心做访问学者，具有丰富的临床实践经验，擅长心脏重症及冠心病介入诊治
主持多项国家和省部级科研基金项目，已培养研究生20余人
作为第一作者或责任作者在国内外学术期刊发表论著60余篇
心衰是各种心脏疾病的终末阶段，已成为影响居民健康的重要公共卫生问题。随着高血压、糖尿病及肥胖等心血管危险因素患病率的上升，以及老龄化社会的来临，全球心衰患者人数居高不下。据统计，全世界心衰患者超过5600万人[1]。尽管心衰治疗干预取得了长足进步，但心衰确诊后5年生存率仍低于50%[2]。近年来，随着医学研究的深入和临床实践的积累，治疗心衰的方法取得了显著的突破。特别是新型心衰治疗药物维立西呱能通过独特的机制，显著改善患者的运动耐量和生活质量，已成为心衰治疗重要的药物选择。
在本期“V例加速度”中，由北京大学第三医院李丹教授为大家分享新型sGC刺激剂在心衰治疗中的应用，以期助力临床诊疗，让我们一起来看看！
维立西呱助力多通路治疗，
扭转心衰治疗困境
病例提供专家简历
李丹
北京大学第三医院心血管内科副主任医师，教学秘书
专业方向为心脏重症和重症超声心动图，擅长心脏疑难危急重症患者诊治
中国医师协会心脏重症专业委员会老年心血管急重症学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症专业委员会委员
京津冀心血管健康女医师专业委员会委员
中西医结合专家志愿者委员会心血管内科专业组青年委员
2023年北京大学第三医院疑难危重病例诊治一等奖
2022年北京大学第三医院优秀青年医师、优秀本科生指导教师
病例资料
基本情况：患者，女性，58岁
主诉：间断胸闷、呼吸困难4年，加重三天。
现病史：4年前患者劳累后出现胸闷、呼吸困难，伴活动耐量下降，表现为上坡时呼吸困难症状加重，休息后可缓解，无胸痛、咳嗽、咳痰、发热等不适。于外院就诊，完善心电图示心房颤动，完善超声心动图示左心增大，二、三尖瓣及主动脉瓣反流，左心室射血分数（LVEF）为44%。予以药物治疗（具体不详），患者症状好转。3年前，患者再次出现胸闷、憋喘症状，于外院就诊，完善冠脉造影示前降支（LAD）近段60%~70%狭窄，未行支架治疗，术后加用氯吡格雷抗板，阿托伐他汀降脂，利伐沙班抗凝，倍他乐克控制心室率治疗。1月前患者劳累后再次出现胸闷，胸闷呈间断性，多于晨起、睡前发生，伴呼吸困难、乏力，休息后症状好转，未进一步诊治。3天前开始出现夜间阵发性呼吸困难，呼吸困难进行性加重，逐渐进展至夜间不能平卧，伴纳差、恶心，呕吐，呕吐物为胃内容物，无腹痛，尿量无明显减少，无肢体水肿，无发热、咳嗽、咳痰。于我院急诊就诊，查BNP 6129pg/mL，TnI 0.013ng/m，WBC 9.24*109/L，完善胸部CT示双侧胸腔积液，见磨玻璃密度影，超声心动图示左房、左室及右房增大，二尖瓣重度反流，三尖瓣重度反流，重度肺动脉高压，肺动脉收缩压（PASP） 72mmHg，LVEF30%，心电图示房颤。患者慢性心衰急性加重、心房颤动诊断明确，予罗氏芬抗感染、托拉塞米利尿、倍他乐克控制心室率。患者为求进一步诊治于我院就诊。
体格检查：神志清，精神弱。脉搏108次/分，呼吸16次/分，血压128/78mmHg，双肺下肺呼吸音低，心率绝对不齐，心率116次/分。腹软，肝脾脏未触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击疼痛，无移动性浊音。双下肢不肿。肠鸣音正常，4次/分。
辅助检查：
表1 患者入院时辅助检查实验室指标
表2 患者入院时辅助检查影像学指标
入院诊断：1.慢性心力衰竭急性加重、心动过速性心肌病可能性大 心脏扩大、心律失常-持续性心房颤动、室性期前收缩、短阵室速、心功能II级（NYHA分级）、2.冠状动脉性心脏病、3.肺部感染、4.低钾血症、5.脂肪肝、6.肾结石、7.胃食管反流
根据患者的情况，确定初步治疗方案以改善心衰，具体用药详见表3。
表3 患者初步治疗方案
患者全心扩大，心功能显著下降，且心衰症状明显，既往反复心衰，治疗需求高。给予指南指导的药物治疗（GDMT）后患者的活动耐量及心功能改善欠佳。在标准治疗方案已无法有效控制患者的病情时，亟须探索更有效的心衰治疗策略。研究发现干预一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）细胞信号通路是心衰治疗新方向，全新机制的sGC刺激剂维立西呱能刺激sGC，修复细胞内信号通路，实现心衰的治疗，是现有心衰治疗药物作用机制的补充[3]。
《国家心力衰竭指南2023》推荐在标准治疗基础上尽早加用维立西呱，治疗有症状（NYHA心功能分级II-Ⅳ级），近期发生过心衰加重事件，左心室射血分数（LVEF）＜45%的心衰患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院风险[4]。因此，维立西呱与“新四联”组成的“五朵金花”有望成为心衰治疗新的药物组合。患者于2024年1月19日启动维立西呱2.5mg qd治疗，详见表4。
表4 患者治疗药物方案调整情况（2024年1月19日）
加用维立西呱经治疗后，患者活动耐量稍增加，平地步行从300米无不适上升至500米无不适。出院后，于2024年2月5日门诊复诊时，调整维立西呱至5mg qd，其他治疗药物同前，患者活动耐量稍增加。于2024年2月19日复诊时，将维立西呱调整至靶剂量10mg qd。
表5 患者调整药物及随访情况
在滴定维立西呱10mg之后的随访期间，患者坚持服药，心衰症状和心功能均得到了显著改善，LVEF大幅度升高，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平显著降低。令人欣慰的是，患者活动耐力明显增加，目前已能活动不受限。不仅如此，在长期随访中维立西呱对血压、肾功能及血钾影响较小，且不会影响心衰/合并症等治疗药物的药代动力学，联合用药安全[3]。这使得患者在治疗过程中减少了诸多顾虑。图1-3展示了维立西呱在患者心衰治疗中的具体效果。
图1 患者NT-proBNP变化情况（24/1/19开始使用维立西呱）
图2 患者LVEF变化情况
图3 患者收缩压（SBP）变化情况
基于维立西呱治疗效果较好，安全性高。李丹教授给予其他多例患者院内早期加用维立西呱2.5mg治疗，后续病情逐渐予患者滴定维立西呱至靶剂量10mg治疗。在随访过程中，患者心衰症状均得到显著改善，胸闷、气短、浮肿等症状明显减轻；心功能也得到了明显改善，LVEF大幅度升高、同时心衰标志物NT-proBNP显著降低。在整个用药过程中，维立西呱未对患者血压产生不良影响，详见图5-7。
图5 使用维立西呱前后患者LVEF上升
图6 使用维立西呱前后患者NT-proBNP明显下降
图7 使用维立西呱对患者血压无不良影响
专家点评
患者慢性心衰诊断明确，在既往4年里反复多次发生。目前全心扩大，心功能显著降低，给予利尿剂及新四联药物治疗后，症状缓解不明显，心功能未显著改善，且活动耐力差。临床上当标准心衰治疗方案不能满足患者需求时，需要考虑加用新的改善心衰药物使患者进一步获益。
维立西呱作为一种创新药物，其独特的机制在于能够修复NO-sGC-cGMP通路，从而改善心肌、血管和肾脏的功能。这种多靶点的效应和良好的安全性和耐受性使得维立西呱在心衰治疗中展现出独特的优势。该例患者在使用维利西胍后症状明显缓解，LVEF显著上升，活动耐力及生活质量均明显改善，且用药期间血压平稳，肾功能和血钾亦无明显变化。目前，在心衰的管理中强调早治疗、早联合策略。神经内分泌系统、炎症、代谢等多种通路及机制参与心衰的发生和发展。因此，早期多通路联合治疗心衰能更好地改善患者预后。
需要注意的是，患者合并多种疾病，同时口服多种治疗药物，是否存在药物之间的相互作用而影响治疗效果是临床医生关注的问题。由于维立西呱从体内消除主要通过UGT1A9 和UGT1A1催化的葡萄糖醛酸化，不会影响心衰/合并症等治疗药物的药代动力学[3]。因此，联合用药安全，减少了医务工作者的后顾之忧。
此外，多病例的临床实践也证实了维立西呱的疗效和安全性。在多个心衰患者中，在GDMT的基础上加用维立西呱治疗均取得了显著的疗效，患者的心功能和生活质量得到了明显提高。这些成功案例为维立西呱的广泛应用提供了有力的支持，也为我们提供了宝贵的临床经验和启示。目前，国内外心衰指南[4-6]在不断更新维立西呱的推荐级别。期待随着临床实践进展，维立西呱能让更多心衰患者受益。
表6 国内外心衰指南对维立西呱的推荐
注 AHA/ACC/HFSA：美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭学会
新药速递：
维立西呱作用于一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）途径[7]，可以不依赖于NO的浓度，直接刺激sGC，同时也可以增加NO的敏感性，通过双重机制刺激sGC产生cGMP，发挥抗炎与抗心肌纤维化的作用，从而使心衰患者获益[8]。
VICTORIA三期研究[9]纳入了5050例高风险的心衰加重患者，与安慰剂相比，维立西呱显著降低首次心衰住院及心血管死亡风险10%，需治疗病例数（NNT）=24，症状性低血压及晕厥的发生率无显著增加。VICTORIA验证了维立西呱能够通过作用于NO-sGC-cGMP通路机制给当前未满足的心衰治疗带来多种获益，为心衰多通路联合管理打开了新局面。
2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据维立西呱的试验结果批准其用于有症状的慢性心衰和LVEF＜45%的成人患者；2022年5月，维立西呱在我国获批上市，为心衰患者带来了更多选择。2023年12月13日维立西呱准入我国新版医保目录，意味着患者治疗负担将显著降低，能够惠及更多心衰患者。
参考文献：
[1].Tao Yan，et al. Burden, Trends, and Inequalities of Heart Failure Globally, 1990 to 2019: A Secondary Analysis Based on the Global Burden of Disease 2019 Study. J Am Heart Assoc. 2023 Mar 21;12(6):e027852.
[2].Nicholas R Jones, et al. Survival of patients with chronic heart failure in the community: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2019 Nov; 21(11):1306-1325.
[3].Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[4].国家心血管病中心, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 国家心力衰竭指南 2023（精简版）[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2023, 7(3): 145-178.
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[6]. 中华医学会心血管病学分会, 中国医师协会心血管内科医师分会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2024[J]. 中华心血管病杂志, 2024, 52(3): 235-275.
[7]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[8]. Hulot JS, Trochu JN, Donal E, et al. Vericiguat for the treatment of heart failure: mechanism of action and pharmacological properties compared with other emerging therapeutic options. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(14):1847-1855.
[9]. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.
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