*仅供医学专业人士阅读参考
核心药物“双剑合璧”，糖尿病管理“所向披靡”。
中国糖尿病患病人数居全球首位，但已接受治疗患者的糖化血红蛋白（HbA1c）达标率仅为50.1%[1]。近年来，新型降糖药物的循证医学证据和临床使用经验的积累，为2型糖尿病（T2DM）患者的治疗提供了新的选择。基础胰岛素作为基石药物，在现有降糖药物中降低HbA1c最多[2]，在血糖控制中发挥着重要作用；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有多重降糖外获益。两种药物降糖机制互补，联合治疗可以减少低血糖风险，避免了胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应，相得益彰。
我们诊治一例老年女性患者，既往使用3种口服降糖药治疗效果不佳，调整为新型降糖注射药物联合口服降糖药后取得了理想的治疗效果，现报告如下，希望能为临床T2DM的治疗提供借鉴与参考。
案例资料
患者，女，68岁。
主诉：渴饮多饮10年，加重1月。
现病史：患者自诉10年前无明显诱因下出现口干、多饮、多尿等症状，至外院查血糖10+mmol/L，查诊为“2型糖尿病”，予二甲双胍片500mg每日三次（TID）口服、阿卡波糖片100mg TID口服，患者因血糖控制不佳，门诊调整治疗方案为二甲双胍片500mg TID口服、阿卡波糖片100mg TID口服、格列美脲2mg TID口服，降糖方案沿用至今。平素血糖控制在空腹血糖（FPG） 7~13mmol/L， 餐后血糖（PPG）15~18mmol/L。近1月患者感口干等症状加重，症状至今未见缓解，9月24日来我院门诊就诊，收住我科。
既往史：高血压病史14年，血压最高至160/110mmHg，现服用缬沙坦胶囊每日一次（QD）、贝尼地平片QD，平素血压未规律监测。否认慢性咳喘史、冠心病等其他内科慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染性疾病史；否认手术、外伤病史；否认输血、中毒及职业病史；否认食物及药物过敏史。预防接种史不详。
个人史：出生于新疆昌吉，长期居留本地，工作、生活、居住环境可。否认烟、酒、药物等不良嗜好；否认地方病及工业毒物、粉尘、放射性物质、疫水、疫区接触史；否认治游史。
家族史：父母均已去世，否认家族有其它相同疾病或其它家族遗传性疾病史。
体格检查：
*BMI：体重指数
实验室检查：
*ALT: 丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；FPG：空腹血糖；PPG：餐后血糖
诊断：
1.2型糖尿病伴血糖控制不佳
2.高血压3级（极高危）
3.高脂血症
降糖方案调整及血糖监测情况（单位：mmol/L）
患者入院后，调整降糖治疗方案为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液10剂量单位每晚皮下注射。停用格列美脲和阿卡波糖，改为达格列净10mg QD治疗。
随访情况：患者出院后随访行24小时动态血糖监测，血糖控制良好，预估HbA1c降至5.49%，其余各项指标如平均葡萄糖值（MG）、变异系数（CV）、葡萄糖目标范围内时间（TIR）等均于控制于理想范围内。患者治疗依从性好，未发生低血糖及胃肠道不良反应。
综合指标改善
案例分析
本例女性患者年龄较大，糖尿病病史10年。患者体型偏胖，入院查HbA1c、FPG和PPG均升高，经口服药治疗效果欠佳。患者平素自我血糖监测FPG 7~13mmol/L、PPG 15~18mmol/L，同时合并高血压和低血糖病史。
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]（以下简称《指南》）推荐，对于大多数非妊娠成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目标为<7%。该患者入院查空腹及2小时C肽水平均较低，需联合使用胰岛素，而在治疗上应选择有效降低FPG和PPG，同时改善胰岛素抵抗并能够避免体重增加的药物。因此调整降糖治疗方案为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液10剂量单位每晚皮下注射。考虑到患者晚餐简单，餐后散步较长时间，有低血糖史，遂停用格列美脲和阿卡波糖，改为达格列净10mg QD治疗。后根据血糖监测情况随时调整药物，将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液增加至12剂量单位。
历经一周，患者FPG及PPG均显著下降达出院标准。因住院期间有一过性低血糖事件，出院后规律用药的同时对患者实施24小时动态血糖监测。动态葡萄糖评估报告显示患者血糖控制良好，预估HbA1c5.49%，MG 6mmol/L，CV 20.38%，TIR为23h36min。随访期间患者依从性良好，未发生低血糖事件，无明显胃肠道反应，体重下降2kg。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个获批的基础胰岛素和GLP‑1RA的联合制剂，两组分分别独立作用于胰岛素受体和GLP‑1RA，在分子基础上实现“双受体激活”，在作用机制上实现“协同互补，靶向调节” [4]。全球3期临床试验DUAL系列研究[5-8]结果显示，口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后，血糖显著改善，治疗终点HbA1c降幅达1.9%，HbA1c<7%的患者比例超过80%，同时低血糖风险低于胰岛素治疗组，对体重的影响为中性或降低[5‑8]。基于现有的研究证据和临床使用经验，《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[4]对该类药物的使用人群及调整剂量方法作了详细说明。
对于老年糖尿病患者而言，良好的自我管理和治疗依从性是控制病情、预防并发症的关键。根据老年糖尿病患者的特点制定合理的血糖控制目标和策略尤为重要。本例患者经三联口服药物治疗，血糖仍然控制不佳，调整为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液12剂量单位+达格列净10mg QD口服，住院期间血糖即已达标，而低血糖事件是由患者晚餐不规律造成。出院后动态血糖监测提示血糖控制良好，低血糖事件风险为低，且未见明显胃肠道及其他不良反应，患者自述体重较前明显减轻，患者对治疗效果非常满意。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液每天注射1次，为需要优化治疗的患者提供了新的治疗选择，符合T2DM患者的管理需求。
专家点评
一、本例患者为何考虑启动基础胰岛素GLP-1RA降糖治疗？基础胰岛素GLP-1RA应用的时机是什么？
胰岛素是控制血糖的重要手段。《指南》[3]推荐， T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标，可尽早联合胰岛素治疗，首选基础胰岛素。《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家共识（2020版）》[9]也推荐，在口服1种及以上降糖药血糖控制不佳时，可联合基础胰岛素进一步控制血糖。此外，《指南》[3]进一步强调，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP‑1RA或钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
随着糖尿病的进展，单药治疗难以满足糖尿病管理的需求，降糖药的联合使用已经成为糖尿病患者的重要选择[10]。基础胰岛素与GLP‑1RA的联合制剂德谷胰岛素利拉鲁肽注射液两组分可分别独立作用于胰岛素受体和胰高糖素样肽‑1受体，实现协同互补，更好地发挥降糖作用[11]。
二、基础胰岛素与GLP‑1RA联合治疗的作用机理及优势是什么？
基于《指南》[3]治疗路径，当生活方式及二甲双胍治疗3个月，HbA1c仍不达标的T2DM的患者，即可启动注射类的GLP‑1RA和（或）胰岛素的联合治疗。而在基础胰岛素中，德谷胰岛素用于糖尿病治疗的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性均较好[12]。在基础研究中，GLP‑1RA可通过多种途径改善胰岛β细胞功能[13,14]；在临床研究中，利拉鲁肽等GLP‑1RA被证实可以显著提高T2DM患者的稳态模型评估胰岛β细胞功能指标，改善第一时相和第二时相胰岛素分泌功能[15,16]。GLP‑1RA除降糖外，其治疗机制涵盖控制体重、调节血脂、改善β细胞功能，且具有低血糖发生率低的特点，部分GLP‑1RA如利拉鲁肽已被多个研究证实具有明显的心血管获益[17]。
德谷胰岛素与利拉鲁肽的联合制剂——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可通过作用于双受体（胰岛素受体和GLP‑1受体），发挥协同作用[4]。德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织器官，有效控制FPG。利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等组织器官，降低FPG和PPG。在健康成人中皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后，与其各组分单药注射时相似，德谷胰岛素与利拉鲁肽保持各自的药代学和药效学特征，发挥相应的降糖作用[4]。
综上，德谷胰岛素与利拉鲁肽协同互补，作用于T2DM不同的病理生理机制，其联合制剂在发挥强效降糖作用的同时减少单独使用基础胰岛素或GLP‑1RA相关的不良反应[4]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液使用方便灵活，每日1次皮下注射，不受进餐影响，可在一天中的任何时间进行给药，相较两药联用减少了注射次数，患者的治疗满意度更高，依从性更好。
三、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的适用人群及应用时机？
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可安全用于以下人群的起始或转换治疗[4]。
1.用于口服降糖药治疗血糖不达标患者的起始注射治疗
患者在生活方式干预和口服降糖药联合治疗3个月HbA1c不达标时，可以将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为二联治疗方案的选择之一。
2.用于其他注射类降糖药治疗的转换治疗
1）患者已经使用基础胰岛素或GLP‑1RA治疗3个月HbA1c不达标时：可以将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为转换治疗方案的选择之一。
2）正在使用基础胰岛素联合GLP‑1RA治疗或每日多次胰岛素注射治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数的患者：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液也是一种有效、安全、简便的治疗选择。
3.用于短期胰岛素强化治疗的转换治疗
接受短期胰岛素强化治疗的患者，高糖毒性得到解除之后，根据患者的胰岛功能、血糖水平、胰岛素使用剂量和患者治疗意愿等，可以转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为后续治疗方案。
病例提供者简介
王振杰
中西医内科主治医师 2015年毕业于新疆医科大学
从事内分泌代谢病/肾病专业7年，擅长糖尿病及其急、慢性并发症的诊治，甲状腺疾病、痛风及高尿酸血症、妊娠期糖尿病、骨质疏松、肾上腺疾病、继发性高血压、肾脏内科等疾病的诊治
点评专家简介
周波
医学博士，博士研究生导师
重庆医科大学附属第一医院内分泌科主任医师，教授
重庆市糖尿病中心副主任
第七届中华糖尿病学会青年委员会委员、中国老年保健研究学会老年骨质疏松专委会常委、内分泌代谢病专委会委员。科技部和国家自然科学基金评审专家
现为中国糖尿病杂志编委
2008年公派赴美国明尼苏达大学医学院/梅奥医学中心作高级访问学者。现为“十二五”规划教材《内科学》中、英文版编委。曾获国际临床骨测量学会资格认证和以第一责任人承担国家自然科学基金2项、重庆市科委、卫生局重点项目。发表论文100余篇，其中SCI论文25篇，参编著作5部
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“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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