作者：毛延涛
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前言
胰腺癌是常见消化道恶性肿瘤之一，发病率占整体肿瘤第8位，死亡率占第6位。2022年中国新发和死亡病例超过12万人。胰腺癌进展快，预后差，5年生存率不足10%，被称为“癌中之王”。因早期症状不明显，80%患者发现时即为晚期，晚期胰腺癌患者中位生存期6个月左右。免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌等实体肿瘤取得突破性进展，但因为胰腺癌特有的免疫抑制微环境，单用免疫治疗对胰腺癌效果有限，联合化疗、抗肿瘤血管生成治疗成为临床研究热点。国内外多项探索性研究显示化疗联合免疫检查点抑制剂可以提高近期疗效。本文介绍一例伴有肝转移的晚期胰腺癌患者诊疗经过，作为临床实践参考。
病例介绍
病例分享专家
毛延涛 副主任医师
烟台市烟台山医院肿瘤二科副主任医师
肿瘤学硕士研究生
山东疼痛医学会肿瘤整合专委会委员
山东医药教育协会肺癌专委会委员
山东生物医学工程学会肿瘤放疗专委会委员
一、病史简介
一般信息：男，67岁，退休
主诉：胰腺癌伴肝转移1年半
既往史：2型糖尿病1年半，否认高血压、冠心病等慢性病病史
个人史：否认吸烟、饮酒等病史
家族史：无
查体：ECOG 0分 NRS 0分，心肺腹部无阳性体征
二、治疗经过
患者2023年3月16日查体发现血糖明显升高，遂入当地医院进一步检查，住院期间查腹增强CT：胰体占位并肝占位，考虑胰腺癌肝转移可能性大。于2024-04-03入齐鲁医院，行CT引导下经皮肝占位穿刺活检术，术后病理：低分化腺癌，结合免疫组化，考虑胰腺癌转移。免疫组化：CK7（+）、CK19（+）、Hsp70（+）、HepPar-1（-）、Arg（-）、CD34（+）、CDX2（-）、CK8/18（+）、Ki-67阳性率45%。建议AG方案联合PD1单抗治疗。
一线治疗：
2024-04-21入我院治疗，CA199 719.0U/ml。2023-04-22至2023-08-09一线AG+特瑞普利单抗治疗6周期：白蛋白紫杉醇190mg d1、8+吉西他滨1.4gd1/8+特瑞普利单抗240mg Q3W。2024-09-04门诊特瑞普利单抗维持1次治疗。
治疗疗效：治疗期间CA199逐步降低，最低39U/ml。多次复查腹部CT，疗效评价PR。
不良反应：2023-09-23复查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）460.3U/L、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）261.6U/L。考虑免疫相关肝炎3级，停用特瑞普利单抗，给予强的松治疗后恢复。
2023-03-16外院腹部CT：胰腺占位并肝转移灶
2023-06-06 2周期化疗后
2024-07-19 4周期化疗后
2023-12-09 复查肝内病灶
二线治疗：
患者2024-02-22入院复查，CA199 455.0U/L，腹部MR：肝实质内多发类圆形长T1长T2高信号，DWI高信号，增强扫描环形强化，考虑转移。根据NAPOLI-1研究，2024-02-25至2024-03-28行二线FOLFIRI方案治疗3周期。具体：伊立替康脂质体86mgd1+氟尿嘧啶500mg静脉注射+2.5g持续泵入+亚叶酸钙200mgd1-2，Q2W。
治疗疗效：2024-04-15复查，CA199升高至769.9U/L。腹部MR：肝内新发病灶、胰腺周围肿大淋巴结，最大约1.7cm。疗效评价PD。
2024-02-25腹部MR肝内多发转移灶
2024-04-17 腹部MR肝内病灶增大并新发转移灶，PD
三线治疗：
患者精神状态良好，进食好，ECOG 0分，体重较前明显增加。建议肝穿刺组织MSI、PD-L1表达及基因检测。患者咨询上级医院，建议再次AG方案化疗。于2024-04-20至2024-05-10行AG方案治疗2周期，方案同前。
治疗疗效：于2024-05-30入院复查，CA199 728U/ml。胸部CT：双肺见新发多发实性结节，最大位于右肺，直径0.8cm。腹部MR：肝内部分病灶变小，部分病灶增大，最大直径1.7cm。胰腺周围淋巴结较前变小。疗效评价SD。治疗后双脚麻木，乏力感明显。
2024-05-30 胸部CT右肺新发转移病灶
2024-06-02腹部MR：对比2024-04-17，部分病灶较前增大，胰周淋巴结病灶缩小
维持治疗：
患者三线AG方案治疗后四肢末端麻木、乏力明显，拒绝继续AG方案治疗。建议替吉奥+安罗替尼+PD1单抗治疗，患者因经济原因拒绝安罗替尼。于2024-06-04开始替吉奥+替雷利珠单抗治疗，替吉奥40mgbid d1-14+替雷利珠单抗200mg Q3W。截至2024-11-06，共治疗6周期。
治疗效果：CA199下降，最低141U/ml。2周期治疗后MR结果显示肝内病灶较前明显缩小，部分病灶消失，胰周淋巴结较前明显缩小。胸部CT：双肺实性结节变小，右肺最大结节较前明显变小。疗效评价PR。6周期后肝肺病灶持续PR，胰腺周围淋巴结较前略增大。
2024-07-15 2周期治疗后胸部CT右肺病灶缩小
2024-07-16 2周期治疗后腹部MR部分病灶明显消失，部分病灶缩小。
2024-11-05 6周期治疗后胸部CT右肺病灶持续缩小
2024-11-08 6周期治疗后腹部MR：肝内转移灶持续PR，胰周淋巴结较前略增
治疗过程中肿瘤指标变化：
专家点评
病例点评专家
张耀 副主任医师
烟台市烟台山医院肿瘤内科二病区副主任医师，硕士研究生
从事临床肿瘤研究和诊治工作22年，国内外发表多论文
获北京市科技进步三等奖
胰腺癌起病隐匿、临床症状不典型，容易误诊、漏诊。当患者出现反复腹部不适或腹痛、不明原因的食欲减退、腹泻或消化功能异常、或者血糖水平异常升高时，应高度警惕胰腺癌可能。早期胰腺癌可通过手术切除达到根治，然而80%胰腺癌患者发现时无根治性手术机会，对于晚期胰腺癌，全身化疗仍是其主要治疗手段。AG方案是临床最常用的一线治疗方案，然而一线化疗客观有效率30%左右[1]。多项单中心研究及回顾性研究显示化疗联合免疫检查点抑制剂可以提高客观有效率，延长患者PFS和OS，尤其体能状态评分较好及合并Kras、TP53突变患者[2,3,4]。基于NAPOL1-1研究中亚洲亚组分析结果显示，伊立替康脂质体+5-FU/LV的mOS达8.9个月，较5-FU/LV组延长5.2月。因此伊立替康脂质体成为胰腺癌标准二线治疗药物[5]。
免疫检查点抑制剂肝毒性通常发生在治疗的4-12周，总体发生率14%。3-4级肝毒性发生率7%。临床表现肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。荟萃分析发现胆汁淤积型比肝细胞和混合型更常见，免疫相关肝炎发生与肝转移、HBV感染、2型糖尿病、联合应用免疫检查点抑制剂相关[6]。目前关于ICIs肝毒性后的重启治疗，各指南一致认为G1-2级肝毒性治疗后可以重启免疫治疗，G4级肝毒性需永久停用免疫治疗。而对于G3级肝毒性，各指南尚有不同意见。此患者一线化疗联合PD1疗效达PR，但在PD1维持治疗中发生3级免疫相关肝毒性，激素治疗后肝功能恢复正常并完成后线治疗。在后线治疗中重启PD-1单抗后未再出现肝脏毒性，提示重启免疫治疗时可以选择不同的免疫检查点抑制剂，避免再次出现相同副作用。对于胰腺癌后线治疗达PR，实属不易，免疫检查点抑制剂发挥主要作用，推测此患者可能MSH或PD-L1高表达。
90%胰腺癌患者合并Kras突变，最常见Kras G12D突变，约占40%，其次G12V、G12R、G12C突变[7]。针对Kras G12C靶向药物氟泽雷塞片已经上市。而多款针对G12D突变的靶向药物也在临床试验中，另外针对胰腺癌的CART、ADC药物也有相关临床试验。后续若肿瘤局部进展，可考虑加入转移灶放疗。若全身进展则建议患者行基因检测或积极参与临床试验中，争取更长生存期。
参考文献：（向上滑动阅览）
1. Von Hoff DD, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013.369(18):1691-703.
2. Chen Z, et al. Safety and Efficacy Analysis of PD-1 Inhibitors in Combination with Gemcitabine Plus Nab-Paclitaxel for Advanced Pancreatic Cancer: A Real-World, Single-Center Study. Onco Targets Ther.2023. 9(16):923-935.
3. Cheng D, et al. PD-1 blockade combined with gemcitabine plus nab-paclitaxel is superior to chemotherapy alone in the management of unresectable stage III/IV pancreatic cancer: a retrospective real-world study. Front Oncol. 2023. 27(13):1281545.
4. Zhang F, et al. The Efficacy and Safety of PD-1 Inhibitors Combined with Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine versus Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine in the First-Line Treatment of Advanced Pancreatic Cancer: A Retrospective Monocentric Study. Cancer Manag Res. 2022. 9(14):535-546.
5. Bang YJ et al. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020.111(2):513-527.
6. Jiang Y, et al. Risk Factors of Immune-Mediated Hepatotoxicity Induced by Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Oncol. 2024.31(11):7129-7143.
7. Luo J. KRAS mutation in pancreatic cancer. Semin Oncol.2021.48(1):10-18.
审校：Babel
排版：Yian
执行：Babel
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