既是院长更是科学家！颜宁院士2024年研究硕果累累|em|pnas|细胞|结构域|蛋白|院士|颜宁

颜宁，著名的结构生物学家，中国科学院院士，深圳医学科学院院长，博士生导师。她的主要研究方向为生物大分子的结构与功能关系，特别是膜蛋白、离子通道和受体等生物大分子的结构解析。颜宁院士通过X射线晶体学、冷冻电镜等先进技术，深入研究了许多关键生物分子的三维结构，揭示了它们如何在细胞内外传递信号、调控生命活动。

作为学术界的领军人物，颜宁不仅在基础生命科学研究中取得了突出成就，还致力于推动跨学科的合作和技术创新。她领导的团队在膜蛋白的结构研究方面取得了多项突破，为药物研发和疾病治疗提供了重要的理论基础。

除了在科研上的卓越贡献，颜宁还注重培养下一代科学家，推动了中国生物物理学和结构生物学的发展。

在此，我们对颜宁院士2024年的工作进行一个总结。

PNAS：Nav通道结构-功能关系的解剖

Nav通道在生理学、病理生理学和药理学中具有极其重要的意义，因为它们的主要功能是启动和传递电信号。在这项研究中，作者系统地比较了五种Nav1.7变异体的电生理特性和冷冻电子显微镜（cryo-EM）分析结果，分别是野生型（WT）、M2、M4、M9和M11。通过对Nav1.7突变体的电生理和冷冻电子显微镜分析，作者系统地揭示了结构在电压依赖性激活和静态失活的电流-电压（I-V）曲线中的解读。通过电生理学和结构学的比较分析，作者揭示了激活曲线和静态失活曲线的右移与孔道区域收缩之间的相关性，且这种收缩特征表现为S6段中的π型螺旋转折。

图1. 结构-功能关系研究中Nav1.7变体结构总述

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2322899121

Cell：结构引导下发现天然乳螺素中蛋白质和聚糖成分

鞭毛或纤毛上排列的毛发状侧附肢被称为“鞭毛丝”（mastigonemes），它们在机械感知和细胞运动中发挥重要作用。在该研究中，作者采用单颗粒冷冻电子显微镜技术，分析了从克莱米多蒙酸菌分离的内源性鞭毛丝的组装结构，并获得了分辨率为3.0 Å的重建图谱。除了交织的高阶Mst1纤维聚合物外，这一优秀的电镜图谱还揭示了一个蛋白质，它作为鞭毛丝的中央轴心。作者将这一富含糖基化的、富含羟脯氨酸（Hyp）的巨大蛋白命名为Mstax（mastigoneme-specific axial protein，鞭毛丝特异性轴向蛋白）。该项研究为了解原生生物结构中蛋白质和糖链相互作用的复杂性提供了新的见解。

图2. 一个完好无损的鞭毛丝的冷冻电镜图

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.037

Cell Research: 选择性拮抗剂抑制人Cav3.2的结构基础

电压门控钙通道（Cav通道）对膜去极化作出反应，它们在钙依赖的生理过程中发挥重要作用，如神经递质/激素释放、基因表达和肌肉收缩等。Cav3.2型T型钙通道因其在疼痛和癫痫中的作用，已成为开发镇痛剂和抗癫痫药物的靶点。本文展示了Cav3.2通道单体及其与四种T型钙通道选择性拮抗剂复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，并进一步确定了人类Cav3.2通道单体及其与代表性拮抗剂复合物的结构，特别是那些对T型钙通道表现出增强选择性的化合物。

图3. 人Cav3 .2的低温电镜结构分析

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-024-00959-8

PNAS：CryoSeek：一种利用低温电子显微镜发现生物实体的策略

结构生物学正经历着从目标结构确定到结构引导发现未表征生物实体的范式转变。一个较少讨论但在作者看来更加重要的范式转变，是利用cryo-EM直接可视化未表征的生物分子（Cryoseek）。作为概念验证，作者对来自《月光下的荷花池》一文中的描写的清华荷花池的水样进行了成像分析，并报告了两种相关纤维的结构特征，命名为TLP-1a和TLP-1b，均来源于清华荷花池。作者的研究展示了一种新兴的结构生物学范式，即通过高分辨率结构的解析，首先揭示并引导对未知生物体的识别和功能探讨。

图4. 通过CryoSeek策略发现天然生物实体

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2417046121

PNAS Nexus: 组氨酸- tRNA合成酶样结构域的低温电镜结构揭示了激活GCN2核心的交叉螺旋

GCN2是一种保守的受体激酶，能够激活真核细胞中的整合应激反应（ISR）。ISR激酶通过检测应激分子的积累，将翻译从基础任务重新编程为优先生产细胞保护蛋白。GCN2在所有蛋白激酶中因其独特的组氨酰tRNA合成酶样（HRSL）结构域而显得尤为突出，HRSL结构域仅存在于GCN2中。该研究报告了来自耐热酵母Kluyveromyces marxianus的HRSL结构，通过突变实验，作者证明了这一连接结构在激活GCN2中的作用，并表明作者的冷冻电镜（cryo-EM）结构捕捉到了HRSL的激活信号状态。基于这些结果，作者提出了一种GCN2的调控机制，其中HRSL驱动激活的激酶二聚体的形成。而GCN2的其他结构域则起到相反的作用，在没有应激的情况下帮助保持GCN2的基础不活跃状态。这种自我抑制作用在应激配体结合时被解除。作者认为，HRSL与其他GCN2结构域之间的对立作用，最终形成了一个受调控的ISR受体。