千万患者大蓝海，国产创新药跑出FIC|iga|免疫性疾病|创新药|利妥|单抗|治疗|肾病|适应症

慢性肾病这一医药行业“冷板凳”有望被中国Biotech坐热。

相较于肿瘤、减重等热门赛道，肾病领域在过去一段时间堪称药物研发的冷门赛道。可近段时间，包括渤健、福泰制药以及诺华在内的跨国药企却纷纷出手并购，总金额超100亿美元。

这一切源自FDA对于肾病临床替代终点的接受，使得该领域创新药物的研发门槛大幅降低，研发节奏开始加快，MNC自然开始加大投入，未来几年将是肾病市场发展的黄金期。虽然艾昆纬的《中国慢性肾病白皮书》曾提到，该领域药物在过去10年中发展较慢，但就是在这个漫长的研发寒冬中，已有中国Biotech提前布局，有望跑出FIC。

肾病药物的风已吹起

我国慢性肾病（CKD）进展至终末期肾病（ESRD）的风险极高，所造成的社会经济负担也日益被重视。

经过新一轮的谈判后，最新的2024年医保药品目录中，布地奈德肠溶胶囊凭借9个月治疗周期能将IgA肾病进展至透析或者肾移植的时间预估延缓12.8年的临床数据，成功被纳入医保目录。一方面可以看到医保对于这类成本收益比较高的创新治疗方案给予了充分肯定；另一方面，肾病治疗领域的市场潜力正在不断彰显。

从布地奈德的入选不难看出，防治重点前移、尽力保护患者肾功能，延缓进入肾衰竭时间的治疗方案成为医保的首选。布地奈德是全球首个且仅有的获得美国FDA完全批准的IgA肾病对因治疗药物。同时也是首款被国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种的非肿瘤药物。

在《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》中，布地奈德被认为是迄今为止仅有被证明可以降低IgA和IgA免疫复合物水平的治疗方法。在IgA肾病的治疗领域中，布地奈德已稳居一线基石地位。

布地奈德以其创新的机制和优秀疗效，填补了IgA肾病对因治疗的空白，加上医保的放量，其商业化前景值得期待。

另一方面，MNC也在加码争夺肾病治疗药物。

2024年5月，渤健斥资18亿美元收购HI-Bio公司，看中的就是其核心管线用于治疗IgA肾病的Felzartamab。2024年4月，美国福泰制药宣布以49亿美元的价格收购Alpine公司，从而获得一款IgA肾病药物Povetacicept。1月，诺华收购国内专注于肾脏疾病及相关治疗领域的信瑞诺医药，再加上之前诺华以35亿美元收购的肾病药物公司Chinook同样主攻IgA肾病药物。

肾病管线风口已至。

只现在的风只刮到了IgA领域，尽管IgA在我国有近500万患者，但同属肾小球疾病的膜性肾病（约200万患者），以及微小病变肾病（约200万患者）和局部节段性肾小球硬化症（约100万患者）也处于无药可用之境。在这个患者近千万的大蓝海市场，MNC和国内Biotech处于同一起跑线上，谁能率先跑出，谁就能占据市场先手。

无药可用的大蓝海市场

膜性肾病已经超过IgA肾病成为我国近年来发病率增长最快的原发性肾小球疾病。

据《慢性肾小球疾病谱演变和膜性肾病流行病学特点》统计的数据，以IgA肾病和膜性肾病为代表的肾小球疾病在过去20年间构成占比发生了明显的变化。膜性肾病占比从2001年~2006年的5.5%增长至2013年~2018年的22.5%。

近11年来，膜性肾病以每年13%的速度增长。

在我国华北和东北地区，膜性肾病发病率已经超过IgA肾病，成为最常见的原发性肾小球疾病。据相关研究显示，如果不治疗，14%的患者在5年时可能发生肾衰竭，35%的约在10年时发生，而41%的患者将在15年时发生。

据中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2024年学术年会上公布的数据，2023年我国血液透析患者中，原发性肾小球疾病的占比（37.7%）已经超过糖尿病肾病（21.8%）和高血压肾病（12.4%）的总和。

这与膜性肾病暂无特效药有极大关系。

目前，全球还没有获批膜性肾病的药物，包括KDIGO等指南的首选建议是缓解蛋白尿、水肿和高血压等临床症状的保守支持治疗方案。对于支持治疗未能缓解或疾病进展风险高的患者，采取免疫抑制剂以及联合治疗，包括传统的环磷酰胺、泼尼松及其他皮质激素，以及新型的免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）以及CD20单抗（利妥昔单抗等）。

这些常用的免疫制剂都处于超适应症应用的状态，在安全性和疗效方面都不尽如人意，比如环磷酰胺+激素方案存在致癌风险，钙调磷酸酶抑制剂复发率偏高等。

也就是说，200万患者处于无药可用的状态。

MNC入局，谁能率先跑出？

新一代膜性肾病药物具有相当大的开发空间。

围绕着膜性肾病进展过程中的抗原递呈、T细胞和B细胞激活等环节，包括CD20、CD38、BTK、BAFF、补体等通路靶点都成为药企研发的对象。

目前，免疫抑制剂是膜性肾病的主流研发方向，以利妥昔单抗为代表的靶向CD20单抗治疗的有效性已经得到证实，只是有约40%的患者对其无应答。因此，全球在研管线中主要有三种路径：一是通过人源化改造、糖基化修饰等手段实现生物利用度提升的新一代抗CD20单抗，用于替代利妥昔单抗。二是从其他免疫机制切入，如CD38、APRIL/BAFF、BTK等，希望在CD20单抗治疗无效的人群中发挥作用，成为抗CD20单抗的重要补充。三是补体疗法，期望通过补体因子靶向药物管理肾损伤。

全球主要原发性膜性肾病药物在研管线，数据源自药企官网、长城证券

以利妥昔单抗为基准，我们可以窥见当前管线的潜力。在利妥昔单抗主要的MENTOR研究（NCT01180036）中，6个月和12个月的蛋白尿完全缓解（CR）和部分缓解（PR）比例为35%和60%，安全性方面，不良事件（AE）发生率71%，三级以上AE和严重不良事件（SAE）发生率为17%。

罗氏的奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）作为第二代抗CD20单克隆抗体，主要作用机制是通过靶向B淋巴细胞表面的CD20蛋白来消灭与膜性肾病发病机制相关的B细胞。奥比妥珠单抗在临床中取得了6个月和12个月的蛋白尿CR和PR比例为75%和90%的数据，同时3级以上AE发生率也进一步降低。

国内企业天广实的一款CD20单抗MIL62也在1/2期临床中展现出了不错的潜力。据天广实生物在中华医学会肾脏病学分会（CSN）2024年学术年会上的分享，MIL62单药治疗组的76周肾脏总体缓解率（OR）达到了71.7%，在76周和52周的OR方面均优于利妥昔单抗MENTOR研究中18个月和12个月的历史数据，显示出一定的长效优势。此外，在自免领域，MIL62还布局了狼疮性肾炎、神经免疫领域的视神经脊髓炎谱系疾病以及风湿免疫领域的系统性红斑狼疮等多个适应症。目前，MIL62处于临期3期阶段，预计将于2025年完成。

在传统CD20靶点之外，还有其他诸多靶点在研，只是效果不尽如人意。

如GSK的BAFF单抗Belimumab，其2期临床（NCT03949855）数据显示，在联用利妥昔单抗的情况下，相对单药利妥昔单抗并没有带来额外的获益，6个月和12个月的蛋白尿CR和PR比例分别为23%和67%。

而渤健通过收购HI-Bio得到的CD38单抗Felzartamab，其临床1/2期的数据显示6个月蛋白尿PR比例仅为13.3%且没有CR。至于其他治疗方案，如Tacrolimus联用利妥昔单抗，或是激素+环磷酰胺，在疗效和安全性方面尚不能兼顾。

虽然按传统思路在CD20这条道上拼命挖潜可能会有效，但真正的创新目前看来可能出自BTK抑制剂。

全“村”的希望

12月初，云顶新耀公布了新一代BTK抑制剂EVER001的临床数据，一下成为了原发膜性肾病领域的希望。

之前，BTK抑制剂常用于血液瘤适应症，只是其高光时刻却出现在膜性肾病领域领域，甚至具有FIC/BIC的潜力。

BTK抑制剂靶向于B细胞信号通路，主要功能是抑制B细胞的成熟和增殖，并防止其分化为产生自身抗体的浆细胞，且对其他多种免疫具有广泛调节作用，这与CD20单抗清除B细胞疗法的作用机制完全不同。

部分膜性肾病药物临床数据（非头对头），根据公开信息收集

从临床数据来看，EVER001两个队列受试者分别以100mg QD→BID和200mg BID的剂量完成了治疗，其中低剂量组有54.5%的患者在第6周就出现免疫完全缓解，到28周时免疫完全缓解高达90.9%；高剂量组有66.7%的患者在第8周出现免疫完全缓解，到第24周时免疫完全缓解达100%。

具体来看，此次临床的患者基线PLA2R自身抗体滴度为85.4RU/mL、血清白蛋白3.1g/dL。在最重要的蛋白尿改善指标上，低剂量组在第36周较基线下降78.3%，受试者中达到CR和PR的比例分别为18.2%和81.8%，蛋白尿缓解的中位时间为19.7周且此后在随访期内蛋白尿并无反弹。

高剂量组在第20周时，PR率达85.7%，第24周时较基线下降73.8%。随着24小时蛋白尿的减少，在第36周和第24周，低剂量组和高剂量组的血清白蛋白分别增加了33.6%和30.2%，低剂量组在第36周已恢复至正常范围，高剂量组在第24周接近正常范围。

另一个重要指标降anti-PLA2R自身抗体方面，低剂量组在第28周较基线下降了90%以上，高剂量组在第24周较基线也下降90%以上，同时两组患者免疫完全缓解比例达90%以上，高剂量组达100%。可以看到在anti-PLA2R降低速度方面，EVER001与Obinutuzumab的速度相当，快于利妥昔单抗及其他机制药物。

安全性方面，AE发生率为58%，但大多数为短暂性的1级或2级事件，相对利妥昔单抗70%以上的AE发生率进步不少。同时，BTK抑制剂典型的具有临床意义的不良事件，如中性粒细胞减少、出血、心律失常等并未出现，此前赛诺菲、罗氏等MNC在BTK抑制剂方面的应用曾受困于此。

与现有产品和在研管线相比，EVER001尤其是高剂量组处于明显领先的地位，例如现有一线推荐治疗方案利妥昔单抗在6个月和12个月的CR、PR为35%和60%、远低于EVER001两个剂量组在28周以后的缓解率水平，即使是二代CD20单抗Obinutuzumab将6个月和12个月的CR、PR提升到了75%和90%、也低于EVER001高剂量组的数据。而其他CaN、CD38和BAFF等靶点的在研管线，数据则更低。

总的来看，EVER001在临床结果上展现出了蛋白尿改善和anti-PLA2R自身抗体降低的效果，较现有临床治疗方案以及在研管线公布的数据都有较为明显的差异化优势，在膜性肾病这个蓝海领域有FIC的潜力。

内卷也需找对方向

肿瘤之后，自免成为下一个中国Biotech疯狂内卷的领域，但盲目内卷并不是一个好选项。

虽然如今国内的自免领域已经卷疯了，但综合来看国产靶向药物仍以fast-follow为主，布局靶点相对集中在适应症较多的热门靶点，并且布局疾病领域也相对聚焦。像热门的IL-17靶点，上市和临床阶段的产品接近20款，JAK1、TYK2和IL-4Rα等靶点也是如此。像特应性皮炎这样的疾病，上市和提交上市申请的就接近10款，处于临床后期的管线更是有40余条。

像膜性肾病这样患者基数大，现有疗法不能覆盖临床需求，涉足企业不多的适应症，绝对算是一个优秀标的，但能前瞻性布局的却不多。

EVER001在膜性肾病之外还布局有微小病变肾病（MCD）、局部节段性肾小球硬化症（FSGS）以及狼疮性肾炎（LN），前两者同样为患者基数上百万且目前全球暂未有获批疗法的蓝海领域。再加上被医保纳入的布地奈德肠溶胶囊所覆盖的IgA肾病，云顶新耀在肾病领域的潜在患者群体规模约有1000万人，并且除了IgA肾病之外的适应症目前均没有疗法获批。