肥胖可导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，并且显著增加心血管疾病风险。据世界卫生组织报道，仅仅在美国就有超过40%的人患有肥胖以及肥胖并发症。近年来肥胖发病率大幅上升，已成为世界范围流行病【1】。肥胖的典型特征是白色脂肪组织过度堆积，伴随着身体能量平衡失调【2, 3】。现有研究表明，我们可以通过改变生活方式 （如增加体育锻炼或饮食干预） 和服用药物有效地预防和治疗肥胖【4, 5】。
目前，靶向Incretin类激素受体的复合受体激动剂是治疗肥胖和晚期糖尿病最有效的方法，例如GLP-1 受体的激活剂【6-8】。近来临床研究表明，针对GLP-1 和GIP受体的共激动剂对肥胖病人效果更为明显【7, 9-11】。但GIP受体起作用的机制尚未完全阐明， GIP受体是否会在外周组织 （尤其是脂肪组织中） 起作用也未为得知。
最近德克萨斯大学西南医学中心、 Touchstone糖尿病中心的Christine Kusminski博士团队在Cell Metabolism上发表了一篇题为“The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice”（脂肪细胞中GIP受体激活可以增加钙循环介导的能量消耗进而降低小鼠体重） 的研究报告。阐明了外周白色脂肪细胞的GIP受体对肥胖的治疗效果。
作者研究团队建立了一个由 多西环素 (Dox) 诱导产生，脂肪组织特异性 GIP 受体过表达的实验小鼠模型。鉴于 GIP/GLP-1双受体共激动作用在维持能量平衡方面的效果优于 GLP-1 单受体激动，研究团队认为激活脂肪细胞中的 GIP受体，会在肥胖发生的过程中产生有利的代谢效应。他们的研究显示，在饮食诱导肥胖的实验中，增加脂肪细胞中的GIP受体表达可防止小鼠体重增加，相对于对照小鼠体重可以减轻大概35%。他们的研究进一步表明，在小鼠脂肪组织中激活 GIP受体除了可以增强能量消耗外，还能促进局部脂质氧化和产热。从作用机制上来看，诱导小鼠 脂肪组织中GIP受体表达可激活白色脂肪细胞中 SERCA 介导的无效钙循环途径, 从而增加 能量消耗过程。作者还发现,脂肪组织GIP受体 的激活会进一步引发一种独特的 “新陈代谢记忆 ” 效应，防止小鼠体重反弹，也就是说，通过暂时的激活小鼠脂肪细胞中的 GIP受体能够引起体重减轻的长期永久性变化。更具体的是当作者在小鼠脂肪组织中开启 GIP受体转基因表达，然后再关闭GIP受体转基因表达后，实验小鼠体重减轻的效应依然存在。这与胰岛素疗法不同，后者在停止药物治疗后，体重会迅速反弹。这种代谢记忆效应突显了白色脂肪细胞生物学中一个有趣的新方面。此外作者研究团队还构建了AAV介导的脂肪细胞特异的基因表达和敲除系统。利用此系统作者阐明了GIP受体在脂肪细胞中起作用的机制，并且此系统为临床基因治疗提供了强大的工具。
综上，这项研究证明了GIP受体激动剂的一种全新外周作用，即，激活小鼠脂肪组织 GIP受体对于体重和能量平衡会产生有益的新陈代谢效应。从而揭示了脂肪细胞中的 GIP 受体是治疗肥胖症及其相关代谢疾病的一个有意义的靶点。
Christine Kusminski 博士是本文的通讯作者, 于欣欣硕士是本文的第一作者。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00449-2
制版人：十一
参考文献
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10. Samms RJ and Kusminski CM. A Mechanistic Rationale for Incretin-Based Therapeutics in the Management of Obesity.Annu Rev Physiol(2024)
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