神经病理性疼痛作为一种难治性疼痛是全球健康领域的重大挑战之一。因此，解析其发生发展机制，为治疗寻找新的靶点尤为重要。以往研究认为，脊髓投射神经元主要将痛觉信息传递至对侧大脑，随着研究技术的发展，人们发现脑干臂旁核（PBN）同时接收对侧和同侧脊髓的信息输入，但这一双侧投射通路的功能，特别是在慢性疼痛发展过程中的功能仍然未知，限制了我们对疼痛信息处理机制的理解。
2024年12月23日，复旦大学附属华山医院麻醉科邓娟研究员和王英伟主任携手在国际神经科学领域权威期刊Neuron（《神经元》）上发表了题为“Tachykinin signaling in the right parabrachial nucleus mediates early-phase neuropathic pain development”（《右侧臂旁核速激肽信号传递介导神经病理性疼痛的早期发展》）的研究论文，揭示了右侧—而非左侧—PBN在神经病理性疼痛的早期发展中发挥重要作用，并且PBN对疼痛的偏侧化调控依赖于速激肽-1受体（NK1R）的活性。这些发现为解析神经病理性疼痛的机制提供了新的靶点，也为病理性疼痛的治疗提供了新的思路。
研究者利用SNI神经病理性模型，解析了脊髓投射神经元和接收脊髓信息输入的PBN神经元的功能，发现特异性凋亡靶标右侧PBN的神经元能显著缓解病理性疼痛的发展，而凋亡靶标左侧PBN的神经元不影响病理性疼痛的发展。为进一步揭示这种偏侧化调控的机制，研究团队采用光遗传学结合全细胞电生理记录技术，发现靶标右侧PBN的脊髓-PBN通路在慢性疼痛发展早期（术后第三天）发生短时程可塑性增强。进一步，研究者发现阻断速激肽1型受体NK1R，或敲低NK1R的编码基因Tacr1显著性消除了由神经病理性疼痛诱导的环路可塑性改变。
为进一步验证NK1R这一关键靶点在病理性疼痛发展中的功能，研究者在右侧PBN中抑制Tacr1阳性神经元、阻断NK1R受体或者敲低Tacr1基因，发现这些调控手段都能显著缓解病理性疼痛诱导的痛觉敏化，证明NK1R的活性在病理性疼痛相关痛觉敏化发展过程中至关重要。最后，研究团队在病理性疼痛发展后期对投射到PBN的脊髓神经元以及PBN中的Tacr1神经元进行抑制，发现并未改善由SNI引起的痛敏症状。这些结果表明，右侧PBN仅在慢性疼痛发展的早期发挥调控作用。
图1 右侧臂旁核调控病理性疼痛发展的机制。1）PBN接收双侧脊髓的信息输入；2）在病理性疼痛发展过程中，靶标右侧PBN的脊髓上行通路发生可塑性增强；3）凋亡右侧PBN中接收脊髓信息输入的神经元（PBNSC）、抑制Tacr1阳性神经元、阻断NK1R或者敲低Tacr1基因显著缓解左侧和右侧SNI导致的痛觉敏化。
复旦大学附属华山医院麻醉科邓娟研究员（双聘）和复旦大学附属华山医院麻醉科王英伟主任为该论文的通讯作者。博士生李银霞和博士后Ngoc T Ha为该论文共同第一作者。李娟，严雅馨，蔡丽萍，陈茜等研究人员做出了重要贡献。研究过程得到了中国科学院脑智卓越中心孙衍刚研究员、脑科学转化研究院程田林研究员和李博研究员的大力支持。该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”青年项目、国家自然科学基金、临港实验室开放基金、上海市启明星等项目的资助。
文 | 邓娟
审核 | 王英伟
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