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一文带你了解Lp（a）在ASCVD防治中的最新研究
撰文：胡小凡
越来越多的证据表明，由低密度脂蛋白样颗粒与载脂蛋白（a）[Apo（a）]共价结合而成的大分子脂蛋白——脂蛋白（a）[Lp（a）]，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发展中发挥重要作用。Lp（a）的浓度主要由遗传因素决定，其通过脂质沉积和炎症刺激等机制促进动脉粥样硬化的进展[1]。
近年来Lp（a）作为预测ASCVD残余风险的标志物和降低ASCVD风险的治疗靶点而备受学界的关注和重视[2,3]。部分指南/共识建议将高Lp（a）（≥30或50mg/dL）作为风险增强因子，用于识别高风险人群，并据此指导防治决策的制定[4~6]。
近期，又有多项研究提供了Lp（a）与ASCVD风险关联的最新证据。
图1：Lp（a）的结构，LPA基因KIV2段拷贝数目的可变性是影响血浆中Lp（a）水平的主要原因，拷贝数越多，合成效率越低，从而血浆Lp（a）水平越低[1]
Lp（a）浓度升高是ASCVD风险的独立预测因子
既往多种族研究证实Lp（a）浓度与颈动脉斑块之间存在关联[7]，但较少研究评估Lp（a）与长期ASCVD风险的关联性。2024年发表在J Am Heart Assoc的一项研究结果显示[8]，Lp（a）浓度升高与长期ASCVD风险独立相关，当与动脉粥样硬化斑块并存时，可能会进一步增加心血管风险。
研究共纳入5471名基线时无心血管疾病史的参与者，年龄60.0±7.9岁，48.4%为男性。在中位11.5年的随访期间，共539例参与者（8.4/1000人年）新发ASCVD事件（致死性和非致死性冠脉事件、缺血性卒中）。Cox风险模型显示，Lp（a）浓度与总ASCVD事件、冠脉事件和缺血性卒中事件的长期风险独立相关。其中，与Lp（a）<10mg/dL的参与者相比，Lp（a）≥50mg/dL的参与者ASCVD风险增加62%（95% CI：1.19~2.21），如图2。
图2：Cox风险模型显示Lp（a）水平与相关的ASCVD事件风险[8]
Kaplan–Meier分析进一步显示，Lp（a）≥50mg/dL的参与者在随访期间发生ASCVD的风险更高（log-rank P=0.014，图3），且10年ASCVD发生率为11.7%。这些关联在各亚组中保持一致，即使在调整斑块存在因素后，此关联仍然存在。
图3：Kaplan–Meier曲线显示Lp（a）水平与ASCVD风险，黑、紫、蓝和红分别代表Lp（a）<10mg/dL、10.0~29.9mg/dL、30.0~49.9mg/dL和≥50mg/dL4组[8]
提升心血管风险预测准确性：
Lp（a）不可或缺
现阶段在预测5年或10年心血管风险时，学界已不再仅评估低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL-C），炎症标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）和Lp（a）成为心血管疾病干预的新靶点。一项随访30年的前瞻性队列研究评估了LDL-C、hs-CRP和Lp（a）三种标志物在评估女性ASCVD风险中的作用[9]。
该研究共纳入了27939名女性，平均年龄54.7岁。其中25%患有高血压，2.5%患者糖尿病。在随访期间，共计发生3663次主要不良心血管事件（MACE，包括心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中和心血管死亡）。研究人员将生物标志物分为五分位，发现与最低五分位的参与者相比，校正后最高五分位LDL-C、hs-CRP和Lp（a）的参与者MACE风险分别增加36%（95% CI：1.23~1.52）、70%（95% CI：1.52~1.90）及33%（95% CI：1.21~1.47）。
值得注意的是，LDL-C和hs-CRP对MACE风险的影响随着时间推移略有减弱。以LDL-C为例，在0~15年的随访期间，每增加一个五分位时MACE风险增加13%（95% CI：1.09~1.17），在16~30年的随访期间，MACE风险增加降至6%（95% CI：1.02~1.09）。而对Lp（a）而言，并未观察到这一减弱现象。
研究进一步发现，当3种生物标志物都处于最高五分位时，30年的复合心血管事件风险显著增加。具体而言，与无高分位标志物的参与者相比，有1个标志物处于高分位的参与者30年内心血管事件风险增加27%（95% CI：1.19~1.37）；有2个标志物处于高分位的参与者30年内心血管事件风险增加66%（95% CI：1.51~1.83）；而3个标志物都处于高分位的参与者风险则增加163%（95% CI：2.16~3.19），如图4。
图4：LDL-C、hs-CRP和Lp（a）对主要心血管事件、冠心病和卒中累积发生率的影响（0~3分别代表无、1个、2个及3个标志物处于高分位）[9]
上述结果表明LDL-C、hs-CRP和Lp（a）对心血管事件均有独立相关性，同时也有协同作用。当联合使用3种生物标志物时，心血管风险预测能力显著提升。因此，在制定心血管事件的一级预防策略时，综合评估多种生物标志物的水平尤为重要。
降低LDL-C治疗的局限性：
靶向干预Lp（a）势在必行
从动脉粥样硬化进展到ASCVD往往需要数十年时间，早期干预是降低心血管风险的重要手段。目前指南建议根据ASCVD风险进行分层管理，并推荐治疗首选他汀类药物[10]。而他汀类药物可显著降低ASCVD风险，但不降低Lp（a）水平，甚至可能使其升高[11,12]。既往他汀类药物研究的荟萃分析显示，Lp（a）水平与心血管风险之间似呈线性关联，且与LDL-C水平无关[13]。但当Lp（a）水平升高时，降低LDL-C水平对整体心血管风险影响如何还缺乏确凿的结论。
近期，一项发表在 Circulation 上的荟萃分析评估了LDL-C和Lp（a）对ASCVD风险的相互作用及对治疗影响[14]。研究纳入6项他汀类药物的随机对照研究，共27658名参与者。研究人员以5mg/dL的Lp（a）为参照，采用多变量调整模型拟合了基线Lp（a）水平与ASCVD风险的关系，结果显示无论是安慰剂组还是他汀治疗组，Lp（a）水平与ASCVD风险均呈对数线性增加（如图5）。
图5：Lp（a）水平与ASCVD风险的关联[14]
研究人员进一步分析了基线Lp（a）水平对接受他汀治疗参与者的ASCVD风险的影响。其中Lp（a）以50mg/dL为阈值分为两组，LDL-C按治疗后水平四等分，即分为<77.34mg/dL、77.34~109.44mg/dL、109.82~140.37mg/dL及>140.76mg/dL 4组。
研究结果显示，与基线Lp（a）≤50mg/dL且治疗后LDL-C<77.34mg/dL的参与者相比，基线Lp（a）>50mg/dL且治疗后LDL-C<77.34mg/dL的参与者ASCVD风险增加了38%（95% CI：1.06~1.79），而基线Lp（a）>50mg/dL且治疗后LDL-C>140.76mg/dL的参与者ASCVD风险则增加了90%（95% CI：1.46~2.48），如图6。
图6：根据基线Lp（a）水平和治疗后LDL-C水平分组后参与者的ASCVD风险[14]
后续研究人员使用随访时Lp（a）替代基线Lp（a）或采用他汀治疗后LDL-C变化绝对值对参与者进行分组，结果提示当Lp（a）>50mg/dL时，参与者ASCVD风险都是增加的。
该研究结果表明Lp（a）水平与ASCVD风险存在相关性，且与基线LDL-C水平无关。即使在使用他汀类药物治疗将LDL-C水平降低后（无论是采用治疗后水平还是变化绝对值），升高的Lp（a）水平仍然会增加ASCVD风险。当Lp（a）和LDL-C水平均升高时，ASCVD风险最大。因此，Lp（a）和LDL-C对ASCVD风险的影响是独立且叠加的，LDL-C水平的降低并不能完全抵消Lp（a）介导的ASCVD风险。
总结
随着对Lp（a）临床研究的深入，Lp（a）与ASCVD风险之间的关联越来越清晰。目前已有多种小干扰RNA和反义寡核苷酸类药物正在临床试验阶段，有望成为降低Lp（a）水平和心血管风险的治疗选择。
鉴于Lp（a）水平的种族特异性，在我国人群中开展Lp（a）的遗传学研究及降低Lp（a）是否有助于ASCVD一级预防等研究将能更好地指导我国的心血管疾病的防治工作。
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参考文献：
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责任编辑：银子
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