恶液质又称为恶病质，是肿瘤患者最常见的并发症，表现为进行性的体重下降、食欲的减退、肌肉的萎缩和脂肪的降解，严重影响着患者的生存质量。恶液质的形成，不但降低了机体对外化疗的耐受性，还极容易引发贫血、感染和多器官功能衰竭，因此是造成临床肿瘤患者死亡的直接原因。恶液质在临床上缺乏有效的防治药物，传统的营养支持，只能部分缓解病情，因此深入研究其发病机制，特别是明确恶病质引起的肌肉萎缩的病理学机制，对于治疗药物的筛选、建立有针对性的营养支持策略，都具有重要意义。
蛋氨酸是一种含硫的必需氨基酸，也称为甲硫氨酸，是一种构成人体的必需氨基酸之一，其含量在奶制品 （如牛奶和奶酪中） 含量丰富，因此奶制品是蛋氨酸的优质来源。在功能上，蛋氨酸一方面作为蛋白质合成中的起始氨基酸，负责翻译的启动，其含量缺乏会影响蛋白质的生物合成；另一方面，蛋氨酸还参与并影响细胞的表观遗传修饰状态；蛋氨酸代谢通路 （蛋氨酸循环） 的激活可产生的S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） ，该物质是DNA、RNA、蛋白质和其他生物底物甲基化的主要甲基供体，参与调控基因表达和蛋白质功能。
AKT信号转导通路调节细胞生长、分化、凋亡以及能量代谢等重要生物学过程。在恶液质肌肉降解过程中，AKT通路的活化明显受到抑制，但是导致AKT通路活化受阻的分子病理学机制，目前并不清楚，还有待于进一步阐明。DNA损伤诱导转录因子4 （Ddit4，别名：发育与DNA损伤反应调节蛋白1 [REDD1]） 是调控AKT通路活化的重要因源性抑制因子，其表达水平在恶液质肌肉组织中显著增加，抑制REDD1能够显著改善癌症恶病质骨骼肌萎缩，然而，肿瘤恶液质骨骼肌中REDD1表达升高的机制尚不明确。
2024年12月26日，Cell Metabolism在线发表了南京大学医学院王宏伟教授、助理教授黄志强团队与苏北人民医院王永祥教授团队合作的研究论文，题为Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1。该研究首次报道了恶液质引起的骨骼肌萎缩的重要代谢网络，揭示了DNMT3A-ATF4-REDD1的表观调控机制，并提出恢复蛋氨酸循环和SAM补充是改善恶液质肌肉萎缩的潜在营养干预途径。
该研究团队从临床晚期肿瘤患者恶液质的骨骼肌表型分析入手，通过使用代谢组学、基因组学和表观基因组的多组学研究方法，分析了在恶液质骨骼肌萎缩的过程中，蛋氨酸代谢异常的病理学表型特征。在临床样本和恶液质小鼠动物模型中，均发现了严重的蛋氨酸循环障碍，表现为蛋氨酸向SAM的转化受阻，导致甲基供体SAM的含量在肌肉组织中显著降低。SAM的缺失导致DNMT3A表达下调，降低肌管细胞中DNA的甲基化修饰水平；另一方面可以通过诱导内质网应激 （ERS） ，激活转录因子ATF4，从而增加细胞中AKT通路抑制因子REDD1的表达水平。利用转基因和基因敲除小鼠，作者阐明REDD1的缺失显著改善肿瘤引起的体重损失和肌肉降解，并识别出蛋氨酸-DNMT3A-ATF4-REDD1的表观遗传调控机制。
从营养学角度，作者团队探讨了不同甲基供体对恶液质骨骼肌萎缩的保护效果。尽管叶酸循环和蛋氨酸循环是机体中密切关联的一碳代谢网络，但补充叶酸和甜菜碱并不能改善由肿瘤引起的肌肉萎缩，而补充蛋氨酸和SAM补充则能够显著改善肌肉的代谢状态，缓解恶液质诱发的肌肉萎缩。这项研究深入揭示了恶液质肌肉萎缩与蛋氨酸代谢异常之间的关联关系，为临床恶液质的综合防控提供了新的思路与实验依据。
研究内容概括
南京大学医学院王宏伟教授、黄志强助理教授和苏北人民医院王永祥教授为本文的共同通讯作者。南京大学医学院博士研究生林凯、王冉冉和淮安第一人民医院的魏璐璐为本文的共同第一作者。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3
制版人：十一
参考文献
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