导读
埃里克·坎德尔（Eric Kandel）是一位著名的神经科学家和生物学家，出生于奥地利的维也纳。当时，如诗如乐般的维也纳陷入了战火，最后，他选择逃离到美国。
来到美国后，他投入了研究神经科学和生物化学领域，特别是关于记忆和学习的分子机制，他在神经科学领域完成了救赎。
2000年，诺贝尔生理或医学奖联合授予坎德尔和卡尔森（Arvid Carlsson）、格林加德（Paul Greengard），以表彰他们在神经系统信号传导方面的发现。 本文为坎德尔的自述。
Eric Kandel | 撰文
深究科学 | 翻译
01
序章：20世纪30年代的维也纳生活
在我早年的生活中，几乎没有迹象表明我对生物学的兴趣会成为我学术生涯的激情所在。事实上，几乎没有迹象表明我会有学术生涯。相反我的早年生活主要由在维也纳的经历塑造，我花了许多年后的时光才逐渐理解自己出生的环境和地点。
1929年11月7日，我出生在维也纳，那是在第一次世界大战后、多民族的奥匈帝国解体后的11年。尽管奥地利的领土（从5400万减少到只有700万居民）和政治影响力都大幅度下降，但我年轻时的维也纳仍是人才活跃的地方，是世界上伟大的文化中心之一。这个拥有150万人口的城市，曾诞生过西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）、卡尔·克劳斯（Karl Kraus）、罗伯特·穆齐尔（Robert Musil）、阿瑟·施尼茨勒（Arthur Schnitzler）以及阿诺德·勋伯格（Arnold Schoenberg）等一众名人。古斯塔夫·马勒（Gustav Mahler）的音乐和19世纪早期维也纳学派的旋律响彻整个城市，如同古斯塔夫·克里姆特（Gustav Klimt）、奥斯卡·科科施卡（Oskar Kokoschka）和埃贡·席勒（Egon Schiele）大胆的表现主义画作一样引人瞩目。
然而，尽管维也纳文化繁荣，但20世纪30年代的维也纳仍是一个压抑、专制的政治体系首都。我当时太年轻，无法欣赏其文化的丰富性，但后来我从在美国更加无忧无虑的青少年时代的视角中，感受到了维也纳影响我早年成长的压抑条件。
Sigmund Freud
甚至在1938年的德奥合并之前，反犹太主义就是维也纳生活的慢性特征。占城市人口近20%的犹太人，在公务员制度和社会生活的许多方面受到歧视。尽管如此，他们仍被这座他们居住了一千多年的城市深深吸引。我的父母真心热爱维也纳，多年后，我从他们那里了解到为什么这座城市对他们和其他犹太人有着强大的吸引力。我的父母热爱维也纳的方言、文化精致和艺术价值。“最残酷的反讽是，这么多犹太人对一个城市有着强烈的依恋，而这个城市多年来却对他们表现出根深蒂固的仇恨，”维也纳及其犹太人的美国历史学家乔治·伯克利（George Berkley）写道。历史学家哈维·佐恩（Harvey Zohn）认为，这种强烈的依恋是世界历史上最悲剧性的单相思。
在两次世界大战的阴霾之间，奥地利犹太人尽管身处艰难的环境，却仍旧在戏剧、音乐、文学、科学及医学领域绽放出了耀眼的光芒。萨尔茨堡艺术节在马克斯·莱因哈特（Max Reinhardt）的精心执导下熠熠生辉，维也纳歌剧院在布鲁诺·沃尔特（Bruno Walter）的出色指挥下奏响了美妙的乐章。斯特凡·茨威格（Stefan Zweig）与弗朗茨·维尔费尔（Franz Werfel）这两位德语作家更是备受读者喜爱，他们的作品在文学界赢得了广泛的赞誉。
埃利亚斯·卡内蒂（Elias Canetti），这位后来的诺贝尔文学奖得主，早在20世纪30年代便开始了对维也纳青年时代的描绘，他的文字深情而细腻，赢得了读者的深深共鸣。而在科学的殿堂里，两位奥地利犹太人同样展现了他们的才华。卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）因发现血型而于1930年荣获诺贝尔生理学或医学奖，奥托·洛伊（Otto Loewi）则因对乙酰胆碱——这种能够减缓心脏跳动的化学递质的研究，于1936年再获此殊荣。
Elias Canetti
从现代奥运会诞生至1936年，奥地利运动员共夺得52枚奥运奖牌，其中18枚由犹太运动员摘得，他们的出色表现彰显了犹太民族的体育精神。而在维也纳大学的执业医师和医学院教师中，犹太人的身影占据了半壁江山，他们的专业知识和精湛技艺为医学界注入了新的活力。
这一时期，维也纳的医学仍然吸引着世界各地的学子和病患前来求学和治疗。他们与儿科泰斗贝拉·希克（Béla Schick）、耳科专家海因里希·冯·诺伊曼（Heinrich von Neumann）以及精神分析学巨匠西格蒙德·弗洛伊德（Sigmund Freud）等医学先驱共同学习或接受治疗，汲取着知识的养分。
正如这份沉甸甸的成就清单所展现的，我的青年早期正恰逢“奥地利犹太人智力活动的最后繁荣期”，那是一个充满智慧与创造力的时代，也是一段永远值得铭记的历史。
我的父母不是出生在维也纳，但他们在那里度过了一生中的大部分时间，他们都在第一次世界大战开始时来到这座城市，那时他们还很年轻。我的母亲夏洛特·齐梅尔斯（Charlotte Zimels）于1897年出生在科洛米亚（Kolomea），这是一个约有4.3万居民的小镇，位于奥匈帝国的加利西亚地区。（科洛梅亚现在是乌克兰的一部分，并已改名为科洛梅亚）。科洛梅亚几乎一半的人口是犹太人，犹太社区有着非常活跃的文化。我母亲来自一个受过良好教育的中产阶级家庭，虽然她只在维也纳上过一年大学，但她能说会写英语，也能说德语和波兰语。
我的父亲赫尔曼（Herman）于1898年出生在奥列斯科的一个贫穷家庭，奥列斯科是位于利沃夫（当时称为莱姆贝格，现为乌克兰的一部分）附近的一个约有3500人的小镇。第一次世界大战期间，他高中毕业后直接被征召入奥匈帝国军队。战后，他不得不自谋生路，从此再也没有回到学校。
我的父母在维也纳相遇，并于1923年结婚，那时我父亲刚成为一家小玩具店的主人。我的哥哥路易斯（Lewis）于1924年11月14日出生，我比他晚出生了五年。我们住在一个小公寓里，位于第九区的塞韦林加斯街8号，那是一个中产阶级社区，靠近医学院，距离弗洛伊德的公寓也不远，但我们与他没有任何关联。我的父母都在店里工作，家里还有一个全职保姆帮忙做家务。
我就读于离家很近的一所学校。和维也纳的大多数小学一样，这所学校非常传统且优秀。我沿着哥哥路易斯五年前在这所学校里由同一位老师指导的足迹，一路前行。在维也纳的日子里，我始终感觉，自己无法达到他那非凡的才智。当我还刚刚开始识字和写字的时候，他已经开始精通希腊语，并学会了弹钢琴。
我最早的美好回忆都与家庭团聚和度假有关。每个星期天的下午，我的姨妈米娜（Minna）（我母亲的妹妹）和姨父斯鲁尔（Srul）都会来喝茶。这时，我父亲和姨父就会玩牌，父亲玩牌特别在行，每每能调动气氛，带来欢声笑语。我们在外祖父母赫施（Hersch）和多拉·齐梅尔（Dora Zimels）家庆祝逾越节，每年8月我们总会去奥地利下奥地利州东南部的莫尼希基兴度假，那里离维也纳不远，是一个小农庄。
1934年，希特勒进军了奥地利，维也纳也乱成了一锅粥。维也纳暴徒们陷入了民族主义狂热，通过殴打犹太人、破坏他们的财产来宣泄情绪。长期以来习惯了纳粹在德国采取的战术的外国评论家们，对奥地利纳粹的肆意暴行感到震惊，就连德国纳粹也对维也纳发生的攻击的凶残程度感到惊愕，甚至备受鼓舞。
德国剧作家卡尔·楚克迈耶（Carl Zuckmayer）在自传中描述，奥地利被吞并后的几天里，维也纳变成了一座“像希罗尼穆斯·博斯（Hieronymus Bosch）笔下的噩梦画作”般的城市。情况就好像是：
“哈迪斯（Hades，古希腊神话中的冥界之王）打开了冥界之门，将最卑劣、最可恶、最可怕的恶魔都吐了出来。在我一生中，我曾见识过不加约束的人类对恐怖或恐慌的直观感受。我参加过第一次世界大战中的十几场战役，经历过炮火轰击、毒气攻击、冲锋陷阵。我目睹了战后时代的混乱、残酷的起义、街头巷战、会议厅斗殴。1923年慕尼黑希特勒夺权未遂时，我作为旁观者见证了整个过程。我也见证了纳粹统治柏林初期的情形。但这一切都无法与维也纳的那段日子相提并论。维也纳当时所经历的一切与德国夺权无关……维也纳当时所经历的是一股由嫉妒、怨恨、痛苦、盲目的恶意复仇欲望汇成的洪流。所有更好的本能都被压制了……只有那些麻木不仁的群众被释放了出来……那是暴徒们的巫婆之夜。所有彰显人类尊严的东西都被埋葬了。”
在维也纳的最后一年，从某种意义上来讲，是决定性的一年，它培养了我对美国生活的深刻感激之情。即便是我这样受过精神分析训练的人，试图将我后来生活的复杂兴趣和行动追溯到我年轻时的少数几段经历，大概也是徒劳无益的。然而，我不禁认为，在维也纳的最后一年所经历的事情，帮助我确定了后来对心智、人的行为、动机的不可预测性以及记忆的持久性的兴趣。多年来，我的专业兴趣从年轻时在哈佛大学对欧洲思想史的兴趣，发展到了对纳粹时期德国知识分子动机的研究，再到对精神分析的兴趣，它更系统地探讨了精神过程，最后又发展到了对意识和无意识记忆生物学的兴趣。在此过程中，我反复探讨这些主题。
我在维也纳的早期经历几乎可以肯定地促成了我对人类行为矛盾性和复杂性的好奇心。我们该如何理解那么多人突然释放出如此巨大的恶意？一个受过高等教育、有教养的社会，一个曾在历史某一时刻孕育出海顿、莫扎特和贝多芬音乐的社会，为何会在历史的下一个时刻沦为野蛮状态？显然，这个问题的答案很复杂，许多这一时期的学者都尝试给出了部分答案。对于像我这样的学者来说，一个令人不安的结论是，一个社会的文化并不是它尊重人类生命的可靠指标。
02
美国移民安置
毋庸置疑，1939年4月抵达美国对我来说就像呼吸到了一口新鲜空气。尽管我从未真正说过“终于自由了”，但我当时确实有这样的感觉，而且至今仍是这样。我们在布鲁克林安顿下来，最初与母亲的父母同住。我的祖父赫什·齐梅尔（Hersch Zimels）是一个笃信宗教、学识渊博、有些不问世事的人。我哥哥说，我祖父是他所认识的唯一一位能说七种语言但任何一种都让人听不懂的人。祖父和我很投缘，他欣然说服我在1939年夏天向他学习希伯来语，这样我就有资格获得弗拉特布什犹太中学（Yeshiva of Flatbush）的奖学金了。弗拉特布什犹太中学是一所非常优秀的希伯来教会学校，以极高的水平提供世俗和宗教教育。在他的指导下，我于1939年秋季入学。到1944年我毕业时，我讲希伯来语几乎和讲英语一样流利，已经用希伯来语通读了摩西五经、列王纪、先知书和士师记，还学习了一些塔木德经的内容。
父母抵达美国后，父亲在一家牙刷厂工作。尽管他不喜欢在工厂工作，但他还是像往常一样全身心地投入工作，很快便因为生产牙刷速度太快，使其他工人显得动作缓慢而遭到工会主管的训斥。父亲不为所动，他热爱美国——他经常称之为“金色的梅迪纳”，即金色之州。即使在维也纳时，他就已经热衷于阅读卡尔·梅（Karl May）的小说，这位作者的书赞美了美国西部的征服和美国印第安人的勇敢。
Karl May
随着时间的推移，父亲攒够了钱，在布鲁克林教堂大街411号租下了一家简朴的服装店，还置办了一些设备。我们住在店铺楼上的公寓里。父母一起经营店铺，销售简单的女式连衣裙和围裙，以及男式衬衫、领带、内衣和睡衣。父母这样努力，不仅足以养活我们全家，还供我上大学和医学院。父亲一直经营着这家店，直到1976年他78岁去世前一周。母亲不久之后卖掉了店铺，于1991年以94岁高龄去世。
03
伊拉斯姆斯霍尔高中和哈佛学院
1944年，当我从弗拉特布什犹太中学毕业时，这所学校还没有高中部。于是，我去了位于布鲁克林的一所当地公立高中——厄勒姆中学（Erasmus Hall High School），当时这所学校在学术上非常强大。在这里，我开始对历史、写作和女孩子产生兴趣。我参与学校报纸的编辑工作，并担任体育编辑。我还踢足球，是田径队的联合队长。在我的历史老师约翰·坎帕尼亚（John Campagna）的鼓励下，我申请了哈佛大学，成为全班约1400名学生中仅有的两名被录取的学生之一，我们俩都获得了奖学金！哈佛大学确实名不虚传！
尽管我对自己的好运感到兴奋不已，但我对离开厄勒姆中学感到担忧，深信自己再也体会不到在那里感受到的纯粹快乐。正是在厄勒姆中学，我第一次感觉到自己从哥哥路易斯（Lewis）的阴影中走出来。现在，我有了自己独特的兴趣——爵士乐、体育、美国宪法史——这些都不是路易斯感兴趣的东西。在哈佛大学，我主修19世纪和20世纪欧洲历史和文学，并以《三位德国作家对国家社会主义的态度：卡尔·楚克迈耶、汉斯·卡洛萨和恩斯特·容格》为题撰写了荣誉论文。当时，这三位作家都健在，他们分别代表了法西斯政治光谱上的不同立场——毫不妥协的自由反对和移民（楚克迈耶）、无奈的接受和内心的（精神）移民（卡洛萨），以及智力支持（容格）。我得出了一个相当令人沮丧的结论：许多德国艺术家、知识分子和学者都过于热切和投机地屈从于国家社会主义的民族狂热和种族主义宣传。历史研究表明，希特勒在执政的第一年并没有得到广泛的民众支持。如果知识分子能够有效地动员起来，并带动部分普通民众，希特勒的政府可能早就倒台了。
最初，我打算在欧洲思想史领域继续深造，就像我的本科论文一样。然而，在哈佛学习期间，我结识了一位名叫安娜·克里斯（Anna Kris）的同学，她和她的父母厄恩斯特和玛丽安·克里斯（Ernst and Marianne Kris）（都是弗洛伊德圈子里的著名精神分析学家）也从维也纳移民而来。安娜和她的父母对我产生了很大的影响，让我对精神分析产生了兴趣。现在回想起来，1950年，精神分析对于年轻人的吸引力非同寻常。在20世纪上半叶，精神分析为人们深入了解人类思维提供了惊人的洞见——关于无意识的心理过程、心理决定论，以及也许最有趣的是，人类动机的非理性。因此，在1950年，精神分析为人类思维提供了比其他任何心理学派都更连贯、有趣且细微的观点。此外，安娜的父母以他们最富有智慧和趣味的形式代表了学术精神分析，他们是非凡的人——聪明、有文化、充满热情。厄恩斯特·克里斯曾是维也纳艺术史博物馆的应用艺术策展人，成为精神分析学家之前，他是一位世界级的艺术史学家。从事精神分析之后，他专注于艺术心理学，在这一领域，他帮助培训了包括著名历史学家恩斯特·贡布里希在内的许多人。玛丽安·克里斯是一位优秀的治疗师，是维也纳著名儿科医生奥斯卡·里（Oskar Rie）和弗洛伊德最好的朋友的女儿。玛丽安又是弗洛伊德杰出的女儿安娜·弗洛伊德（Anna Freud）的密友。
厄恩斯特和玛丽安·克里斯对我和安娜的其他朋友都非常慷慨和鼓励。由于我经常与他们及其同事交流，我开始认同他们的观点，即精神分析为理解思维（包括动机的非理性本质以及无意识和有意识记忆）提供了一种迷人的新方法，也许是唯一的方法。随着时间的推移，这对我来说比欧洲文学和思想史更有趣、更激动人心。
04
纽约大学医学院
然而，要想成为一名执业精神分析师，最好还是去医学院学习，成为一名医生，然后再以精神科医生为目标接受培训——这是一条我之前从未考虑过的学习道路。因此，在1951年，我几乎是一时冲动，去了哈佛大学的暑期学校，并选修了入门化学课程。那个夏天，在剑桥，我和罗伯特·戈德伯格（Robert Goldberger）、亨利·努恩伯格（Henry Nunberg）、詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz）和罗伯特·斯皮策（Robert Spitzer）合租了一间房子，我们后来都成了终生的朋友。几个月后，基于这一门化学课程和我大学期间的整体成绩，我被纽约大学医学院录取，但条件是必须在1952年秋季入学前完成剩余的课程要求。
我进入纽约大学医学院，立志学习精神病学，成为一名精神分析师。虽然我在实习和精神病学住院期间一直坚守这一职业规划，但到了医学院的最后一年，我对医学实践的生物学基础产生了浓厚的兴趣（我的同学们也都如此），于是我决定要学习一些有关心灵生物学的内容。在20世纪50年代，大多数精神分析师认为心灵是非生物性的。然而，一些精神分析师——特别是两位我亲自认识、具有神经学背景的精神分析师劳伦斯·库比（Lawrence Kubie）和莫蒂默·奥斯托（Mortimer Ostow）——已经开始讨论大脑生物学对精神分析未来可能产生的重要性。在和他们以及另一位以生物学为方向的精神分析师悉尼·马戈林（Sydney Margolin）进行了充分的讨论之后，我决定在哥伦比亚大学选修哈利·格伦德费斯特（Harry Grundfest）的课程。当时，纽约大学没有从事基础神经科学研究的教职员工，而在1955年，格伦德费斯特是纽约地区最具思想深度的神经生物学家。
Lawrence Kubie
05
哈里·格伦德费斯特在哥伦比亚大学的实验室
格伦德费斯特于1930年在哥伦比亚大学获得动物学和生理学博士学位，之后继续在哥伦比亚大学进行博士后研究，师从塞尔格·赫克特（Selig Hecht）。赫克特是一位杰出的心理物理学家，他对光转导（即光转化为神经信号）很感兴趣。（赫克特还是乔治·沃尔德（George Wald）的老师，后者于1967年因发现视觉色素的化学结构而获得诺贝尔奖。）格伦德费斯特于1935年加入洛克菲勒研究所，并在那里与赫伯特·加斯尔（Herbert Gasser）合作了十年。1944年，格伦德费斯特还在实验室时，加斯尔与约瑟夫·厄兰格（Joseph Erlanger）因将示波器引入神经生理学研究而共同获得了生理学或医学诺贝尔奖。这一方法使得对传播动作电位的波形和传导速度的精确时间分辨率成为可能。在与格伦德费斯特的合作中，加斯尔详细阐述了他的发现，即动作电位的传导速度取决于轴突的直径。格伦德费斯特还通过测量混合神经中轴突直径的横截面，对复合动作电位进行了重建，这部分工作构成了加斯尔诺贝尔奖演讲的主要内容。
我决定与格伦德费斯特一起工作，这得到了我的新朋友丹尼斯·比斯特林（Denise Bystryn）的强烈鼓励。丹尼斯是一位极具魅力和趣味性的法国女子，我刚认识她，后来还娶了她。丹尼斯也是犹太人。她的母亲帮助她的父亲从法国集中营逃脱，她的父母在法国西南部躲藏起来，从而躲过了纳粹的迫害。在那段时间的大部分时间里，丹尼斯都与父母分开，藏身于卡奥尔附近的一个天主教学校。丹尼斯的经历虽然更为艰难，但在很多方面与我的经历相似，这对她来说似乎意义重大，但当我们初次见面时，我对此却毫不在意。然而，多年来，我们在欧洲的共同经历证明对我们两人的生活都产生了决定性的影响。
1949年，丹尼斯和她的弟弟让-克洛德（Jean-Claude）以及她的父母移民到了美国。丹尼斯在纽约法语学校学习了一年，并在17岁时以大三学生的身份被布林茅尔学院录取。19岁时从布林茅尔学院毕业后，她进入哥伦比亚大学攻读社会学研究生。我们相遇时，她刚开始与罗伯特·默顿（Robert Merton）一起研究医学社会学方面的博士论文。丹尼斯的父亲是一位才华横溢的机械工程师，不幸的是，在我遇到丹尼斯的前一年就去世了。他曾建议她嫁给一个贫穷的知识分子，因为他很可能会有足够的雄心壮志去做有趣的研究。丹尼斯认为自己遵循了这条建议（她确实嫁给了一个贫穷的人），并总是鼓励我做出有利于科学研究的决定。
在格伦德费斯特的实验室里，我和多米尼克·珀普拉（Dominick Purpura）一起度过了最初几个月，他是一位独立的年轻科学家，刚刚开始自己的大脑皮层生理学职业生涯。令我惊讶的是，我发现自己在实验室里的第一次经历非常有趣，与课堂截然不同。当然，我们提出的研究问题让我着迷，讨论也深入而愉快。多米尼克非常聪明，也很有趣。（我曾把他比作神经生物学的伍迪·艾伦。）但实验的实际操作过程也很愉快，成功时更是令人心满意足。不过，我开始担心我们用来研究树突电学特性的复杂问题的方法。我们使用诱发反应，通过刺激大脑皮层的小区域来激活成千上万的神经元，我认为这些方法过于间接，难以得出易于解释的结果。当然，格伦德费斯特和珀普拉也对此感到担忧，并多次讨论从大脑皮层神经元直接进行细胞内记录，但他们都不认为这能成功。
Dominick Purpura
06
史蒂芬·库夫勒简介
正是在这种心境下，我结识了斯蒂芬·库弗勒（Stephen Kuffler）。库弗勒是一名在维也纳接受过培训的医生，后来转行成为生理学家，他和伯纳德·卡茨（Bernard Katz）以及约翰·埃克尔斯（John Eccles）一起，成为了我神经生物学领域的伟大英雄之一。一天晚上，格兰德费斯特（Grundfest）把1955年9月20日的《普通生理学杂志》扔到我面前，上面有三篇库弗勒关于龙虾和螯虾孤立感觉神经细胞的树突和胞体兴奋与抑制的论文。格兰德费斯特说库弗勒非常优秀，这些论文为树突的分级特性提供了直接证据，这些证据与他和普普尔拉（Purpura）在皮质神经元中观察到的现象一致。我把杂志带回家，尽可能认真地阅读了这些论文。虽然我所理解的内容相对较少，但有一点却立即凸显出来。库弗勒在制备样本的过程中研究了树突，他能够实际观察到树突，并能直接从树突上进行记录。在研究树突时，库弗勒使用了无脊椎动物的感觉神经元，这种神经元的树突伸入骨骼肌，与脊椎动物的肌肉纺锤体非常相似。在这三篇论文的引言中，库弗勒写道：
Stephen Kuffler
“目前这种制备方法的最大优点在于其易接近性，因为所有的细胞成分都可以被分离出来并可视化观察。此外，通过利用制备过程中拉伸受体性质所提供的生理机制，可以控制和分级这些结构的兴奋性状态……
值得注意的是，甲壳类动物的感觉细胞具有许多解剖学特征，这些特征与许多脊椎动物的中枢神经系统细胞有着惊人的相似之处。”
我从库弗勒的论文中学到了一个做好科学研究的新标准——拥有一份适合测试待解答问题的制备样本的重要性。库弗勒教会我尊重无脊椎动物神经生物学的力量。
1956年6月，我从医学院毕业后，与丹尼斯（Denise）结婚。我们在唐格伍德（Tanglewood）度过了一段短暂的蜜月之旅后，我开始在蒙特菲奥雷医院（Montefiore Hospital）实习，而她继续在哥伦比亚大学（Columbia）进行论文研究。我回到格兰德费斯特的实验室，与斯坦利·克兰（Stanley Crain）一起度过了六周的时间。克兰在无脊椎动物组织培养神经细胞的电生理学研究方面开创先河。克兰教我如何制作微电极，如何从螯虾巨型轴突中获取和解释细胞内记录。这些实验证实了我从库弗勒论文中获得的见解。从克兰那里，我也首次了解到细胞过程的普遍性。
基于我在他实验室度过的两个短暂时期，格兰德费斯特提议提名我担任国立卫生研究院（NIH）的职位，这是除了参加医师征兵计划之外的另一种选择，该计划为朝鲜战争后的军事人员提供医疗人员。在格兰德费斯特的推荐下，我被NIMH/NINCDS神经生理学实验室主任韦德·马歇尔（Wade Marshall）录用。
07
美国NIH的神经生理学实验室
当我抵达贝塞斯达（Bethesda）时，韦德·马歇尔（Wade Marshall）已经度过了他职业生涯的巅峰时期。20世纪30年代，他可以说是美国从事大脑研究的最有前途、成就最高的年轻科学家。1936年，他在芝加哥大学拉尔夫·杰拉德（Ralph Gerard）实验室攻读研究生时，发现通过移动猫肢体上的毛发，可以在大脑皮层的体感处理区域记录到电偏转。他意识到，可以利用这种电信号（诱发反应）来绘制大脑上身体表面的表示图。
Wade Marshall
为了进一步研究这个问题，他加入了约翰·霍普金斯医学院生理学系主任菲利普·巴德（Phillip Bard）的博士后研究团队。1937年，巴德已经成为美国神经生理学领域的重要人物。他和他的学生克林顿·伍尔西（Clinton Woolsey）一起，通过手术去除了猴子的躯体感觉皮层，并研究了这对“定位反应”（一种触觉行为）的影响。马歇尔与伍尔西和巴德一起，开展了一系列经典研究，他们绘制了躯体感觉皮层中来自身体表面的感觉输入的示意图，并表明整个身体的拓扑表示被连接到了大脑中。这提供了大脑感觉系统神经表示的第一个系统视图。如今，这张图仍然出现在每一本神经科学教科书中。接下来，马歇尔与约翰·塔尔博特（John Talbott）合作，绘制了纹状皮层中的视网膜输入图。最后，他与哈洛·W·阿德斯（Harlow W. Ades）合作，绘制了听觉皮层中的耳蜗输入图。
通过这些经典研究，马歇尔彻底改变了大脑感觉表示的研究，并表明大脑对触觉、视觉和听觉这三种主要感觉中的每一种都有系统的拓扑图。然而，这些惊人的科学成就是有代价的，马歇尔因此心理上疲惫不堪，甚至一度崩溃，多年来完全放弃了科学研究。大约在1945年他回归时，转而研究一个全新的问题：皮层扩散性抑制的研究，这是一种皮层电活动的传播性、可逆性沉默。马歇尔喜欢偶尔做实验，但他已经失去了科研动力，现在他把大部分精力和兴趣都集中在行政事务上，并且他做得很好。虽然马歇尔性格古怪、情绪多变、难以预测，但他却是一位出色的实验室主任。他特别支持年轻科学家，慷慨大方，给了我们很大的自由。
1957年我刚到国立卫生研究院（NIH）时，神经外科医生威廉·斯科维尔（William Scoville）和认知心理学家布伦达·米尔纳（Brenda Milner）描述了那位现在著名的病人H.M.。为了治疗无法控制的双侧颞叶癫痫，斯科维尔去除了H.M.大脑两侧的内侧颞叶，包括一个位于其深处的结构——海马体。手术后，H.M.的癫痫发作基本上得到了消除。然而，虽然H.M.保留了所有认知功能，但他却失去了将新信息存入长期记忆的能力。这些发现确定了内侧颞叶和海马体是专门负责记忆存储的部位。
在斯科维尔和米尔纳的论文发表之前，与记忆定位研究联系最紧密的人是哈佛大学心理学教授卡尔·拉什利（Karl Lashley），他可能是20世纪上半叶美国神经心理学领域最具影响力的人物。拉什利在大鼠的大脑皮层表面进行了探索，并系统地移除了不同的皮层区域。然而，他未能确定出任何特殊的脑区对记忆存储是特有的或必要的。基于这些实验，拉什利提出了质量作用定律，即记忆并不是定位于皮层的任何特定区域，而是皮层整体的分布式特性。拉什利认为，任何记忆缺陷的程度都与移除的皮层区域的大小相关，而不是与其具体位置相关。
Karl Lashley
由于我已经开始从生物学的角度思考精神病学和心理分析的问题，因此学习和记忆的细胞与分子机制对我来说是一个值得研究的美妙问题。我最初对学习的研究产生兴趣是在哈佛大学，当时伟大的行为主义者B.F.斯金纳（B.F. Skinner）在20世纪50年代是那里的一股强大力量。当时我就很清楚，学习和记忆是行为的核心，因此也是精神病理学和心理治疗的核心。当时关于学习和记忆的细胞机制一无所知，而现在研究它们的细胞技术刚刚开始出现——其中的一些基础，我在格兰德菲斯特（Grundfest）实验室从斯坦利·克兰（Stanley Crain）那里学到了。
我刚到国立卫生研究院（NIH）时，对如何着手研究记忆的生物学感到困惑和模糊。因为细胞内记录在我看来是研究神经细胞的强大分析工具，而且海马体对记忆似乎尤为重要，所以我想从细胞的角度探索海马体。这对我来说更具吸引力，因为伟大的西班牙解剖学家拉蒙·卡哈尔（Ramón y Cajal）和洛伦特·德·诺（Lorente de Nó）曾指出，海马体的细胞结构在哺乳动物中极为保守，而主要的细胞类型——锥体细胞位于一个离散层，容易用微电极定位。此外，锥体细胞的轴突进入一个大纤维束（穹窿），这使得可以通过刺激穹窿中的轴突并反向刺激锥体细胞，从电生理学角度识别锥体细胞。我想将锥体神经元与当时研究得很好的唯一其他哺乳动物神经元——脊髓运动神经元进行比较会很有趣。我认为锥体细胞本身的特性可能会揭示一些关于记忆存储的信息。我之所以敢于尝试这项技术要求高的研究，是因为卡尔·弗兰克（Karl Frank）在我们隔壁的实验室，他与约翰·埃克尔斯（John Eccles）并肩开展脊髓运动神经元的细胞内记录研究。虽然弗兰克本人认为研究海马体是碰运气，但他并没有阻止我。
我一开始着手研究，就幸运地遇到了奥尔登·斯宾塞（Alden Spencer）。他刚从俄勒冈大学医学院（University of Oregon Medical School）毕业，就加入了马歇尔（Marshall）的实验室。和我一样，奥尔登也对学习和记忆的生物学产生了兴趣。因此，我几乎没费什么力气就说服他和我一起研究海马体。虽然奥尔登没有细胞内记录的经验，但他在俄勒冈大学医学院从事过大脑的电生理学研究，并与约翰·布鲁克哈特（John Brookhardt）共事。奥尔登的才华出众，他手术技艺精湛，对哺乳动物大脑的解剖结构也有着深入的了解。
由于我们既无知又鲁莽，所以并不畏惧弗兰克和其他人认为的技术难题，即从跳动的大脑中的皮层神经元获取细胞内记录。奥尔登和我开发了一种简单的方法来减少海马体中的脉动，这使得我们有时能够获得高质量的记录，持续时间长达一个小时，从而可以对海马体锥体细胞的电学特性进行初步分析。我们利用从弗兰克那里学到的强大方法，轻而易举地取得了一些基础性的研究成果。首先，我们发现海马体神经元的动作电位不仅在轴突起始处产生，如运动神经元一样，还在第二个位点产生，我们推测这个位点是顶树突。这些假定的树突动作电位，我们称之为快速预电位，似乎会触发轴突起始处的放电。其次，我们发现与运动神经元不同，在没有突触活动的情况下，海马体神经元并不会保持沉默，而是倾向于自发放电，而这种放电通常以由去极化后电位叠加维持的尖峰爆发形式出现。第三，我们发现海马体神经元启动了一个强大的反复抑制系统，产生了长时间的抑制——比脊髓中看到的抑制要长几个数量级。
仅仅从海马体神经元获得细胞内记录的技术成功，以及我们能够解决的几个有趣问题，就引起了国立卫生研究院（NIH）资深同事们的热情关注，并得到了他们的鼓励和帮助——包括马歇尔、弗兰克、迈克尔·富尔特斯（Michael Fuortes）以及弗兰克的才华横溢的同事、伟大的日裔美籍生物物理学家伊奇吉·塔萨基（Ichiji Tasaki）。约翰·埃克尔斯（John Eccles）访问NIH时，也给予了慷慨的评价。但即使在我们最狂妄的时刻，我们也意识到我们的经历只是NIH的一个典型故事。在NIH的内部项目中，年轻且缺乏经验的人有机会自己尝试新事物，他们知道无论转向何处，都有经验丰富的人伸出援手。
此外，奥尔登和我在回顾我们的工作时意识到，海马体神经元的细胞特性与脊髓神经元的特性并没有足够的不同，无法解释海马体储存记忆的能力。因此，我们逐渐意识到一个事后看来显而易见的事实：学习和记忆的神经元机制可能并不在于神经元本身的特性。相反，由于神经元的信号特性颇为相似，我们开始认为重要的是神经元之间的功能连接。学习的基础必须在于通过适当的感官信号对相互连接进行修改。这一结论虽然事后看来显而易见，但我们是通过阅读和学习、彼此讨论，才逐渐有效地思考学习和记忆的生物学问题。
这一认识促使我们重新评估我们的研究策略。由于海马体拥有大量的神经元和无数的相互连接，因此并不是研究的起点。尽管我们现在对海马体相当熟悉，但要弄清楚与学习相关的特定感官信息是如何到达海马体，或海马体处理的学习信息如何影响运动输出，将极为困难。
因此，艾登和我确信，在细胞层面上对学习的研究取得进展需要一种截然不同的方法。艾登是一位坚定的哺乳动物神经生理学家，他转向脊髓研究，特别是脊髓反射的可变性研究，并继续与理查德·汤普森（Richard Thompson）合作做出了重要贡献。
然而，即使脊髓也证明难以进行详细的细胞分析，艾登和汤普森最终都放弃了这一研究。
08
寻求一个易于处理的学习系统
在库夫勒（Kuffler）、格兰德菲斯特（Grundfest）和克莱恩（Crain）的影响下，我渴望在学习和记忆的生物学领域采取更为激进的还原主义方法。我希望找到一种系统，既可以服务于学习的细胞学研究，又能像枪乌贼的巨大轴突那样服务于动作电位的研究，或者像青蛙的神经肌肉突触那样服务于突触传递的研究。我希望在一种实验动物身上研究学习，这种动物能够通过学习改变简单行为。理想的情况是，这种行为应该只由少数几个大且易于接触的神经细胞控制，以便将动物的外在行为与控制该行为的细胞中所发生的事件联系起来。
这种还原主义方法在生物学中一直很有传统。在神经生物学中，霍奇金（Hodgkin）和赫克斯利（Huxley）对枪乌贼巨大轴突的研究、伯纳德·卡茨（Bernard Katz）对青蛙神经肌肉突触的研究以及基弗·哈特莱恩（Keefer Hartline）对鲎眼睛的研究都是其典范。然而，当涉及行为研究时，大多数研究者都不愿采用严格的还原主义策略。在20世纪50年代和60年代，人们常说行为是生物学中不太可能通过简单动物模型（尤其是无脊椎动物）产生丰硕成果的领域，因为真正具有学习能力的大脑——哺乳动物的大脑，尤其是人类的大脑——非常复杂，以至于从对无脊椎动物的研究中得出的推论无法成立。人们认为，由于人类拥有简单动物所没有的高级能力，因此人类必须拥有与无脊椎动物在质量上截然不同的神经元组织类型。尽管这些论点有一定道理，但它们却忽略了一些关键问题。康拉德·洛伦茨（Konrad Lorenz）、尼科·廷伯根（Niko Tinbergen）和卡尔·冯·弗里施（Karl von Frisch）等比较行为学家的研究表明，包括学习基本形式在内的某些行为模式在人类和简单动物之间是共通的。因此，从一开始我就相信，记忆存储的机制在进化过程中很可能是保守的，对简单动物学习的细胞分析将揭示出也存在于更复杂生物体中的普遍机制。
毫不奇怪，在我早期从事这项研究时，神经生物学领域的一些资深研究者，尤其是约翰·埃克尔斯（John Eccles），强烈反对我采取这种策略。他的担忧在一定程度上反映了神经生物学中可接受研究问题的现有等级制度。我被告知，很少有自尊自重的神经生理学家会放弃对哺乳动物学习的研究，转而研究无脊椎动物。我是不是在葬送我的职业生涯？更让我担忧的是，一些我所认识的非常博学的心理学家所表达的疑虑，他们真诚地怀疑在简单的无脊椎动物身上能找到有关学习和记忆的有趣之处。然而，我已下定决心。由于我们对学习和记忆的细胞生物学一无所知，我相信，任何关于经验如何改变行为的见解，无论动物或任务多么简单，都将证明是非常有启发性的。
John Eccles
经过广泛搜索，包括小龙虾、龙虾、苍蝇和线虫Ascaris，我最终选择了海兔（Aplysia）这种巨型海洋蜗牛。海兔具有以下三大技术优势：（1）神经系统细胞数量少；（2）细胞体积异常大；（3）随着我对海兔研究的深入，我发现很多细胞是不变的，可以作为独特的个体来识别。在1960年离开国立卫生研究院（NIH）之前，我安排了与当时世界上仅有的两位研究海兔的科学家之一拉迪斯拉夫·陶克（Ladislav Tauc）的合作，我将在完成住院医师培训后，于1962年9月加入他的团队，担任博士后研究员。在这里，丹尼斯的建议再次起到了决定性作用。当时研究海兔的只有两个人，都是法国人——陶克的实验室在巴黎，安吉丽克·阿尔瓦尼塔基-查拉佐尼蒂斯（Angelique Arvanitaki-Chalazonitis）在马赛工作。到目前为止一切顺利！但是，身为巴黎人的丹尼斯是个彻头彻尾的巴黎沙文主义者，她认为在马赛生活就像住在奥尔巴尼（纽约州北部的一个小镇）一样。所以，最后我选择了陶克和巴黎，事实证明这是一个极好的选择。
09
在哈佛医学院接受精神病学住院医师培训
然而，在前往巴黎之前，我已经承诺要接受为期两年的精神病学住院医师培训。因此，我于1960年春天离开了国立卫生研究院，开始在哈佛医学院马萨诸塞州精神卫生中心接受精神病学住院医师培训。当我到达哈佛时，我发现了一个意想不到的惊喜。史蒂文·库弗勒（Steven Kuffler）的思维方式曾对我产生过深远的影响，他一年前从约翰斯·霍普金斯大学被招聘到哈佛来建立神经生理学学科。库弗勒带来了几位年轻的博士后研究员——大卫·休伯尔（David Hubel）、托尔斯滕·威塞尔（Torsten Wiesel）、埃德·弗什潘（Ed Furshpan）和大卫·波特（David Potter）——他们每个人都才华横溢。就这样，库弗勒一举成功地在哈佛建立了该国神经科学领域的顶尖团队。我第一次有机会与库弗勒和他召集到他身边的杰出人才交流。尽管我当时正在接受全职住院医师培训，但库弗勒和他的团队都很容易接近，他们的慷慨大度使我得以继续在神经生物学方面开展智力活动。此外，马萨诸塞州精神卫生中心的精神病学教授杰克·埃沃尔特（Jack Ewalt）为我提供了资金和空间，使我在业余时间甚至能够进行一些研究工作。我获得了下丘脑神经内分泌细胞的首个细胞内记录，并发现这些激素释放细胞具有正常神经细胞的所有电学特性。
在精神病学住院医师培训期间，我开始思考简单的学习形式，为阿普利西亚（Aplysia）的研究做准备。我阅读了金布尔（Kimble）对希尔加德（Hilgard）和马奎斯（Marquis）的经典著作《条件反射与学习》（Conditioning and Learning）的精彩修订，并重读了斯金纳（Skinner）的巨著《有机体的行为》（The Behavior of Organisms）。这些阅读使我意识到，巴甫洛夫（Pavlov）和桑代克（Thorndyke）阐述的简单学习范式，即描述行为在受控刺激下的变化，包括刺激实验动物的精确协议。我突然想到，他们描述的范式——习惯化、敏感化、经典条件反射和操作条件反射——都可以很容易地适应于使用人工电刺激而不是自然感觉刺激对孤立的阿普利西亚神经节进行实验。在记录神经节中单个细胞的行为时，可以将一条神经轴突通路到神经节的弱电刺激作为条件刺激，而将另一条通路作为非条件刺激，按照在完整动物身上使用自然刺激进行经典条件反射的精确协议进行。然后，人们就可以观察突触是否对这些刺激模式作出了系统性改变，如果是这样，那么这些突触变化是否以任何方式平行于经典心理学家描述的完整动物的外显行为变化。因此，我恍然大悟，通过这种方式，人们可以开始通过分析我很快开始称之为学习类似物的东西——基于在完整行为有机体的学习实验中使用的刺激模式的高阶刺激序列，但直接应用于神经系统——来迈出研究完整动物学习的第一步。
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巴黎、海兔和学习的神经类似物
基于这个想法，我成功申请到了国家神经疾病和中风研究所（NINCDS）的博士后奖学金，计划在陶克（Tauc）的实验室开展工作。1962年9月，在儿子保罗（Paul）出生后大约一年，我们一家三口启程前往巴黎。事实证明，陶克是一位非常优秀的合作伙伴；我们的兴趣和专长领域都互补。他当然对海兔（Aplysia）了如指掌，但他也有物理学和生物物理学的深厚背景，而我正缺乏这些。陶克出生在捷克斯洛伐克，最初研究植物细胞的电学特性。因此，他没有行为学方面的经验，也几乎没有思考过哺乳动物大脑中占据主导地位的神经元整合问题——这是奥尔登（Alden）和我不断讨论的问题。陶克对我的方法非常热情，事实证明，它甚至比预期还要有效。在对海兔的习惯化、敏感化和经典条件反射类似物进行细胞研究时，我发现突触变化与完整动物实验中所见的行为变化相平行。这鼓励我们在1965年英国《生理学杂志》上发表的一篇论文中写道：
“兴奋性突触后电位（EPSPs）在采用模拟行为条件反射范式的输入模式方案下，可以持续促进半小时以上，这也表明突触传递效率的相应变化可能是完整动物体内某些简单形式的信息存储的基础。”
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短暂的回到哈佛医学院
在陶克（Tauc）实验室度过了一段富有成果的16个月后，我于1963年11月回到哈佛大学。一年半多后的1965年7月，我们的女儿米诺什（Minouche）出生了，我们的家庭——一个男孩、一个女孩——终于如愿以偿地完整了。
在此期间，我面临着三个选择，这些选择对我的后续职业生涯产生了深远的影响。首先，我意识到，要想有效地进行科学研究，我无法将基础研究与精神分析的临床实践结合起来，这是我早些时候的希望。因此，我决定不申请波士顿精神分析研究所，这个决定意味着我不会尝试成为一名精神分析师，而是会全职投入科学研究。我强烈地感觉到，学术精神病学领域存在的一个问题——这个问题随着时间的推移变得更加严重——是年轻人承担的工作量超出了他们能够有效处理的范围。我得出结论，我不能也不会这么做。
几个月后，我面临第二个选择。当时，哈佛贝斯以色列医院（Beth Israel Hospital）医学系主任埃瓦尔特（Ewalt）医生和霍华德·海特（Howard Hiatt）医生建议我担任该医院精神病学系新空缺的系主任一职。那一刻，我不得不重新考虑我全职从事科学研究的决定。刚刚离开这个职位的格雷特·比布林（Grete Bibring）是一位杰出的精神分析师，曾是玛丽安（Marianne）和恩斯特·克里斯（Ernst Kris）在维也纳的同事。在我生命的早期，获得这个职位将代表我的最高追求。但到1965年，我的思考方向已经发生了很大的变化，在丹尼斯（Denise）的强烈鼓励下，我决定放弃这个职位。（丹尼斯简单地总结道：“什么？”她说，“放弃你的科学事业？”）相反，我做出了第三个决定。我决定离开哈佛大学，接受纽约大学医学院生理学系和精神病学系的邀请，组建一个专注于行为神经生物学的小型神经生理学团队。
哈佛大学非常出色，离开那个充满智慧的神经生物学环境并不容易。我从巴黎回来后，与库弗勒（Kuffler）的交流增多了，直到他1980年去世，库弗勒一直是我了不起的朋友和顾问。此外，在此期间，我与库弗勒团队成员——休贝尔（Hubel）、威塞尔（Wiesel）、弗什潘（Furshpan）、波特（Potter）以及后来加入他们的生物化学家埃德·克拉维茨（Ed Kravitz）——的交流也非常广泛，我从他们身上学到了很多东西。多年后，在伍兹霍尔海洋生物学实验室（Marine Biological Laboratory）举行的纪念史蒂夫·库弗勒（Steve Kuffler）的小型会议上，我被史蒂夫在哈佛大学的追随者们包围着，他们中的一些人正面临着离开哈佛大学去其他地方担任诱人职位的抉择。我忍不住在演讲开始时说：“我在这里就是活生生的证明，哈佛之后还有生活。”
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纽约大学和对海兔行为的关注
纽约大学的职位有几个很大的吸引力，从长远来看，事实证明这些吸引力是至关重要的。首先，它让我们回到了纽约，离我的父母和丹尼斯（Denise）的母亲也更近了，他们当时都患有需要人照顾的疾病，我们住在附近对他们很有帮助。其次，纽约大学给了我招募另一位资深神经生理学家的机会，奥尔登·斯宾塞（Alden Spencer）同意从俄勒冈大学医学院（他之前在国立卫生研究院（NIH）工作过）搬到纽约大学，并在我隔壁的实验室工作。虽然我和奥尔登再也没有一起做过实验，但我们每天都会谈论我们的科学——行为神经生物学——以及几乎其他所有事情，直到他在1977年因肌萎缩侧索硬化症（ALS）英年早逝，当时我们已经搬到了哥伦比亚大学（Columbia University）。在他有生之年，没有人在科学问题上对我的思考产生过像奥尔登那么大的影响。我仍然经常想起他。
1965年冬天，我和奥尔登一起抵达纽约大学。一年后，生物化学家詹姆斯·H·施瓦茨（James H. Schwartz）也加入了我们，我于1951年夏天在哈佛大学暑期学校第一次见到他，他当时已经是纽约大学微生物学系的一名成员，并对行为学产生了兴趣。我们三人组成了纽约大学神经生物学与行为学系的核心团队。
在做出几项重要决定后，我努力将研究重点放在整体动物行为上。在法国时，我发现化学突触具有惊人的可塑性；它们可以很容易地发生持久性的强度变化。但是，我没有证据证明这些学习类似物在行为学上有实际意义。我没有理由相信，当动物学习某样东西时，实际上会发生这些变化。尽管在我在法国的最后几周里，我开始用自然刺激代替神经的电刺激来复制我的研究结果，但我还是没有证明在行为学习过程中确实发生了突触可塑性。作为第一步，我认为必须证明海兔（Aplysia）有能力学习。有了这个想法后，我开始招募对行为学习有特别兴趣的博士后研究员。我很幸运地首先在哈佛大学，然后在纽约大学招募到了欧文·库普弗曼（Irving Kupfermann），他是一位对行为学极为批判和深思熟虑的研究者。后来，另一位学习心理学家哈罗德·平斯克（Harold Pinsker）也加入了我们，我们一起着手研究一个非常简单的行为：鳃退缩反射。我们很快发现，这种简单的反射可以很容易地通过两种学习方式：习惯化和敏感化来进行修正。
在探索这两种学习方式时，我们专注于短期记忆。1971年，另一位经验丰富的行为心理学家汤姆·卡鲁（Tom Carew）加入了我们，为我们的行为学研究带来了新的活力和见解。他是在平斯克离开时到来的，之后我们很快将研究对象从受约束的动物转变为未受约束的动物，从而开启了长期记忆的研究。汤姆发现，间隔重复将短期习惯化和敏感化的记忆转化为更持久的记忆。1981年，在几次尝试失败后，卡鲁、特里·沃尔特斯（Terry Walters）、汤姆·艾布拉姆斯（Tom Abrams）和罗伯特·霍金斯（Robert Hawkins）终于能够确定了在海兔中可靠地产生经典条件反射的条件。这是一个特别令人兴奋的时期；卡鲁、沃尔特斯、霍金斯和我定期开会讨论，探讨在一种简单的无脊椎动物中，一个简单的反射是否能表现出最近在哺乳动物中由利奥·卡明（Leo Kamin）和稍后的罗伯特·雷斯科拉（Robert Rescorla）以及艾伦·瓦格纳（Alan Wagner）所证明的经典条件反射的高级认知特征。很快，霍金斯确实能够证明，鳃退缩反射可以进行二级条件反射、阻塞、遮蔽和其他联想学习的认知方面，这些特征在如此简单的行为中发现令人惊讶。
因此，我们能够描述海兔中相当丰富的学习过程。但是，早在这种动物行为的清单完成之前，我们就回到了最初关心的问题。动物在实际学习一项任务时，它的大脑里会发生什么？它是如何记住的？我们首先与库普弗曼和文森特·卡斯特卢奇（Vincent Castellucci）一起，然后与杰克·伯恩（Jack Byrne）和霍金斯一起，研究出了鳃退缩反射的大部分神经回路。我们确定了产生鳃运动的特定感觉神经元和运动细胞。接下来，我们发现感觉神经元与运动神经元有直接连接，也有通过兴奋性和抑制性中间神经元的间接连接。产生鳃退缩反射敏感化的厌恶性尾部刺激激活了作用于感觉神经元末端的调制性中间神经元。现在，我们可以开始思考学习是如何在这个反射中发生的。
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学习的细胞机制
19世纪末，拉蒙·卡哈尔（Ramón y Cajal）提出了连接特异性的原则，该原则认为在发育过程中，一个神经元只会与某些神经元形成连接，而不会与其他神经元形成连接。库普弗曼（Kupfermann）、卡斯特鲁奇（Castellucci）和我发现，在海兔（Aplysia）的鳃退缩反射电路中，卡哈尔提到的这种连接规律格外显著，我们详尽地观察到，特定的已识别细胞会相互形成恒定的连接。然而，神经元这种恒定的组织结构引发了深层次的问题。我们如何将神经系统中的硬连线电路和连接的特异性与动物的学习能力调和起来？一旦获得知识，这些学习到的信息在神经系统中又是如何保留的呢？
Ramón y Cajal
1894年，拉蒙·卡哈尔（Ramón y Cajal）在伦敦皇家学会的克罗尼安讲座上提出了一个解决方案。他提出，“……精神锻炼可以促进大脑使用部位的原生质装置和神经侧支的更大发展。通过这种方式，通过原生质附属物和神经侧支的终端分支的增多，可以加强细胞群之间预先存在的连接。”
这个极具预见性的观点在当时并未得到普遍接受。相反，不同时间的学习理论吸引了神经科学家的关注。在拉蒙·卡哈尔提出这一观点后的二十年，生理学家亚历山大·福布斯（Alexander Forbes）提出，记忆不是由拉蒙·卡哈尔所提议的那种突触强度变化来维持的，而是由自我激发神经元封闭环路内的活动所产生的动态变化来维持的。这一观点由拉蒙·卡哈尔的学生拉斐尔·洛伦特·德·诺（Rafael Lorente de Nó）进一步阐述，他在自己和拉蒙·卡哈尔对神经电路的分析中发现，神经元以封闭路径相互连接，从而可以维持回声活动，从而为信息存储提供了一种动态机制。在他颇具影响力的著作《行为的组织》（1949）中，D.O.赫布（D.O. Hebb）提出，“巧合活动”启动了新突触连接的生长，作为长期记忆存储的一部分。然而，对于短期记忆，赫布提出了一个回声电路：
“为了解释记忆的持久性，似乎有必要进行一些结构性的改变，但结构性生长显然需要相当长的时间。如果能找到一种方式，假设一个回声痕迹可以与结构性变化合作，并在结构性变化发生之前携带记忆，我们就应该能够认识到这个痕迹的理论价值，它只是一种活动，而不必将所有记忆都归因于它。因此，一个短暂、不稳定的回声痕迹的概念是有用的。我们也有理由假设，一些更持久的结构性变化会加强这种痕迹。”
同样，在1958年出版的颇具影响力的著作《哺乳动物大脑皮层》（The Mammalian Cerebral Cortex）中，B.德西莱·伯恩斯（B. Deslisle Burns）质疑了突触可塑性对记忆的相关性。
“作为记忆解释的候选者，突触易化的机制已被证明令人失望。在它们中任何一个能被接受为条件反射形成伴随的细胞变化之前，人们必须大大延长它们被观察到起作用的时间尺度。突触易化在解释记忆方面的持续失败让人怀疑神经生理学家是否一直在寻找错误类型的机制。”
事实上，一些学者甚至削弱了大脑中特定神经元连接的重要性，主张学习机制部分或甚至完全独立于“预先建立”的传导途径。这种观点由沃尔夫冈·科勒（Wolfgang Kohler）和著名的格式塔心理学家（Gestalt psychologists）提出，随后由神经生理学家罗斯·阿德伊（Ross Adey）和弗兰克·莫雷尔（Frank Morrell）所秉持。因此，在1965年，阿德伊写道：
“没有神经元在与其他神经元自然或人为隔离的情况下被证明能够以通常的记忆概念储存信息。……特别是，存在一种可能性，即神经元外的隔室可能在调制细胞内记录特征的波动过程中发挥重要作用，这些波动过程在信息传递中至少与神经元发放等量齐观，在信息的储存和回忆中甚至更为重要。”
最后，霍尔格·海德恩（Holger Hyden）提出了记忆大分子观念，这是基于他发现的RNA核苷酸组成的变化。他提出，学习会产生一种特定的指导性神经活动模式，这种模式会改变RNA分子的稳定性，从而使一个碱基可以与另一个碱基交换。通过这种方式，形成了具有新的碱基序列的新RNA分子，这些序列特定于学习引起的指导性神经活动模式。因此，海德恩的假设暗示了学习激活的刺激模式可以在RNA中引入变化。
我们现在因此能够通过实验来检验这些观念中是否有任何有价值的观念。利用鳃退缩反射，我们很快发现，海兔神经系统中的记忆并不是以神经元自我激发的环路形式表示的，而是以突触强度的变化形式表示的。我们发现，所有三种简单的学习形式——习惯化、敏感化和经典条件反射——都会导致特定感觉通路的突触强度发生变化，这些变化与记忆过程的时间过程相平行。这些发现完全是我们先前对学习类似物研究的预期，并引发了我们对记忆储存分子机制思考中的一个主要主题。尽管神经元之间的解剖连接按照确定的计划发展，但这些连接的强度和有效性并不是完全由发育决定的，而是可以通过经验改变的。
因此，我们在《科学》杂志上发表的关于学习细胞机制的连续论文系列的第三篇中得出了以下结论：
“……数据表明，习惯化和去习惯化（敏感化）都涉及先前存在的兴奋性连接功能有效性的变化。因此，至少在简单的情况下，似乎没有必要通过调用神经聚合体中的电场和化学场或独特的统计分布来解释行为变化。行为变化的能力似乎直接构建在行为反射的神经结构中。
最后，这些研究加强了一个假设……即研究行为变化的一个先决条件是分析行为背后的布线图。事实上，我们发现一旦知道了行为的布线图，其变化的分析就变得大大简化了。因此，虽然这种分析仅适用于相对简单和短期的行为变化，但类似的方法或许也适用于更复杂以及更持久的学习过程。”
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记忆存储的初步分子分析
在确定了可塑性关键位点之后，情况已经成熟，可以进行分子分析。在这方面，我再次感到无比幸运。正如我之前提到的，我刚到纽约大学不久就遇到了詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz）。吉米（Jimmy）在我之后两年进入纽约大学医学院，但自从我1956年离开纽约大学后，我们就没怎么说过话。从医学院毕业后，吉米在洛克菲勒大学师从弗里茨·利普曼（Fritz Lipmann）获得博士学位，研究细胞游离细菌提取物中的酶机制和蛋白质翻译。当我们再次开始交谈时，他提到自己正考虑从大肠杆菌转向大脑研究。海兔（Aplysia）似乎非常适合对单个神经细胞进行生化研究，因此，1966年，施瓦茨和我联手对海兔的单个特定神经细胞进行了生化研究。
吉米很快发现，海兔的每个神经细胞都有特定的递质生化特性。我们曾根据药理学原理推测某些细胞是胆碱能的，事实上，这些细胞确实能够合成并释放乙酰胆碱。随着时间的推移，吉米对突触可塑性的分子机制产生了兴趣，于是我们开始共同研究蛋白质合成在记忆存储中的作用。我们知道，路易斯·弗莱克斯纳（Louis Flexner）和伯纳德·阿格拉诺夫（Bernard Agranoff）在20世纪60年代中期的研究表明，脊椎动物的长期记忆需要蛋白质合成，而短期记忆则不需要。1971年，我们首次合作研究时发现，阻断24小时的蛋白质合成并不会阻止与适应和敏化相关的短期突触变化。这一发现使我们认为，代表记忆存储的短期变化可能涉及第二信使通路的激活，例如环腺苷酸（cAMP）级联反应，其作用可能持续的时间比常规突触作用毫秒级持续时间更长。
在1971年关于蛋白质合成和突触可塑性作用的论文讨论中，我们写道：
“虽然已观察到持续数分钟的分子变化，但分子构象的改变预计不会持续很长时间。……这些短期可塑性变化背后的生化机制很可能由一系列顺序反应组成，导致递质物质的新分布。涉及环状3′，5’AMP的机制可能是一个反应序列的例子，该序列导致关键酶系统活性的短暂增强。这种途径可能触发递质从一个组分（长期储存）到另一个组分（可立即释放的储存）的动员。
……如果我们的结论正确的话，……快速合成的RNA无法立即在神经元功能中发挥作用；然而，它可能对长期神经过程至关重要。”
萨瑟兰和拉尔（Sutherland and Rall）已经在脑切片中表明，大脑中已知存在的几种神经递质可以通过激活将ATP转化为cAMP的酶腺苷酸环化酶来增加cAMP的浓度。我们意识到，我们在细胞水平上研究第二信使通路在突触传递、突触可塑性和记忆存储中的作用时，拥有了一个特别出色的实验准备。1972年，施瓦茨、霍华德·塞达（Howard Cedar）和我发现，刺激与敏化相关的通路会增加整个腹部神经节中的cAMP水平。施瓦茨和塞达接下来发现，递质血清素也能增加cAMP，这为血清素可能激活海兔中的腺苷酸环化酶提供了初步证据。
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哥伦比亚大学与短期记忆的分子分析
正是在这个时候，我受邀从纽约大学转至哥伦比亚大学医学院，担任神经生物学与行为研究中心主任一职。我成功说服了詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz）、奥尔登·斯宾塞（Alden Spencer）和欧文·库普费曼（Irving Kupfermann，当时他是副教授，已建立了一个独立的研究项目，研究海兔的摄食与动机状态）加入我的团队。这一调动之所以吸引我，原因有以下几个方面。从历史上看，哥伦比亚大学在神经学和精神病学方面有着深厚的传统，我的一位朋友和前临床导师路易斯·罗兰（Lewis Rowland）即将担任神经学系主任。此外，我在哥伦比亚大学神经生物学方面的第一次经历是和哈利·格伦德费斯特（Harry Grundfest）教授一起，当时他即将退休，而我被招募来接替他。最后，丹尼斯（Denise）是哥伦比亚大学的教职员工，我们位于里弗代尔（Riverdale）的家离哥伦比亚大学很近，这使得我们的生活大为简化。
Lewis Rowland
1974年，我刚到哥伦比亚大学，就和卡斯特鲁奇（Castellucci）一起回到鳃撤退反射的基本电路中，以确定短期敏感化产生的突触变化的确切部位。我们想知道突触变化的组成部分是什么。是像我们根据间接证据所怀疑的那样，是释放化学递质的突触前成分，还是包含能与递质结合并对其作出反应的受体的突触后部位？通过量子分析，我们发现敏感化特有的突触促进作用是突触前的，而5-羟色胺抑制剂能阻断这种突触前促进作用。后来，我和霍金斯（Hawkins）发现，能引发敏感化的尾部刺激能激活一组调节性中间神经元，其中最重要的是5-羟色胺能的。5-羟色胺能和其他调节性中间神经元都作用于感觉神经元及其突触前终末，以增强从它们突触前终末释放的递质。我们现在可以首次提出以下问题：环磷酸腺苷（cAMP）是否直接参与了促进作用？1976年，马塞洛·布鲁内利（Marcello Brunelli）利用海兔神经元的大小优势，将cAMP直接注入突触前感觉细胞，从而发现突触传递得到了明显的增强。这种由cAMP引起的增强与由5-羟色胺或尾部刺激产生的增强相平行。
我开始与保罗·格林加德（Paul Greengard）合作，他当时正在证明cAMP在大脑中通过cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）发挥作用。1980年，施瓦茨、卡斯特鲁奇和我与格林加德合作。我们将纯化的牛PKA催化亚单位注入突触前感觉神经元，发现它模拟了cAMP或5-羟色胺的作用。此外，我们还可以通过向感觉神经元注入PKA的特异性肽抑制剂——蛋白激酶抑制剂PKI，来阻断5-羟色胺的作用。随后，我们与史蒂文·西格尔鲍姆（Steven Siegelbaum）一起开始确定PKA的一些目标，并重点关注一个目标——新型钾通道。史蒂夫（Steve）发现这种通道被5-羟色胺和PKA关闭，而且这种关闭是通过一种与通道直接被PKA磷酸化相一致的方式实现的。
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霍华德休斯医学研究所和长期记忆的分子分析
我刚到哥伦比亚大学时，阿诺德·克里格斯坦（Arnold Kriegstein）这位医学博士和哲学博士的学生成功地在纽约大学实验室培育出了海兔胚胎，这是一项生物学家长久以来一直着迷却未能攻克的研究课题，困扰了他们近一个世纪。我们大多数当时在场的人都不会轻易忘记克里格斯坦于1973年12月举办的非凡内部研讨会，他在会上首次描述了他的发现：红藻劳伦西亚·帕西菲卡（Laurencia pacifica）是触发从自由游动的面盘幼虫到爬行小蜗牛的变态所必需的，这一发现使他能够展示出第一张美丽的海兔变态后幼体的照片。我记得我当时对自己说：“婴儿总是那么可爱！”克里格斯坦的工作为海兔的发育和细胞培养研究开辟了新的道路。
现在我们有了处于所有发育阶段的小动物，我们终于具备了制备离体细胞培养所需的基本条件。这项工作由萨姆·沙赫尔（Sam Schacher）和埃里克·普罗沙斯基（Eric Proshansky）接手。在史蒂文·雷波特（Steven Rayport，哥伦比亚大学另一位医学博士和哲学博士学生）的帮助下，沙赫尔很快成功培养了鳃退缩反射中的单个感觉神经元、运动神经元和5-羟色胺能神经元。培养系统的开发恰逢另外两件让我得以开始研究长期记忆存储的分子机制的事件。第一件是我遇到了理查德·阿克塞尔（Richard Axel），并在1979年与他以及理查德·谢勒（Richard Scheller，后来成为联合博士后研究员）开始合作。第二件是我被招募成为霍华德·休斯医学研究所的高级研究员。
阿克塞尔和谢勒于1982年成功克隆了编码海兔产卵激素的基因，这一成果激发了阿克塞尔对神经生物学的长期兴趣，不仅让我获得了一位挚友，还让我接触到了重组DNA和现代分子生物学的研究方法。就在第二年，1983年，霍华德·休斯医学研究所新任所长唐纳德·弗雷德里克森（Donald Fredrickson）请施瓦茨、阿克塞尔和我组建哥伦比亚大学霍华德·休斯医学研究所的分子神经科学研究核心团队。霍华德·休斯医学研究所为我们提供了从哈佛大学招募汤姆·杰塞尔（Tom Jessell）和加里·斯特鲁尔（Gary Struhl）的机会，同时也让史蒂文·西格尔鲍姆（Steven Siegelbaum）留在了哥伦比亚大学。
成为霍华德研究所研究员后，我的首要目标是研究长期记忆存储过程中发生的突触变化的分子机制。1885年，赫尔曼·艾宾浩斯（Herman Ebbinghaus）通过让受试者记忆无意义音节列表，将关于记忆的猜想转化为了实验室科学。通过这种方式，艾宾浩斯得出了关于记忆存储的两个基本原则。首先，他发现从短期记忆到长期记忆的过渡是渐进的；熟能生巧。其次，他预测短期记忆和长期记忆之间存在根本区别。
Herman Ebbinghaus
那么，短期记忆和长期记忆之间的根本区别在分子层面是如何体现的呢？正如我们所见，20世纪60年代中期，弗莱克斯纳和阿格拉诺夫从生物化学角度研究了这一区别，并发现蛋白质合成抑制剂会破坏长期记忆，但不会对学习或短期记忆产生不利影响。我们发现海兔的长期敏感化也依赖于蛋白质合成，而短期敏感化则不依赖。这些发现说明了无脊椎动物和脊椎动物短期记忆和长期记忆过程之间的区别具有普遍性。在每种情况下，学习刺激的间隔重复都会通过依赖新蛋白质合成的过程，将瞬时记忆转化为更稳定的（长期）形式。但这一过程是如何发生的仍然是个谜。
我们之前已经在海兔中发现，长期敏感化涉及短期过程改变的同一突触连接的强度持久增加——即鳃退缩反射的感觉神经元和运动神经元之间的连接。为了更有效地研究这一过程，我们转向离体细胞培养，并发现，我们可以在仅包含一个感觉神经元和一个运动神经元的培养物中重构短期和长期突触易化。我们与山姆·沙赫（Sam Schacher）、菲利普·戈勒特（Philip Goelet）和皮尔·乔治奥·蒙塔罗洛（Pier Giorgio Montarolo）一起，通过在培养皿中的感觉神经元和运动神经元上应用一个或五个短暂间隔的5-羟色胺脉冲来实现这一点。与行为长期记忆非常相似，长期突触变化需要新的蛋白质合成，而短期变化则不需要。因此，我们已经在两个已鉴定细胞之间的基本突触连接中捕获了记忆存储的蛋白质合成依赖性组分。现在，我们可以直接回答以下问题：为什么蛋白质合成对长期而非短期易化是必需的？触发长期易化的分子步骤是什么？一旦触发，它是如何维持的？
接下来，我们发现新蛋白质的步骤是由cAMP依赖性蛋白激酶启动的基因级联反应激活的。随着5-羟色胺的反复应用，PKA转移到细胞核中，并在此过程中激活MAP激酶（mitogen activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶），这是另一种常用于生长的激酶。因此，重复刺激的功能之一就是导致两种激酶进入细胞核。普拉莫德·达什（Pramod Dash）和比尼亚明·霍克纳（Binyamin Hochner）以及后来的克里斯蒂娜·阿尔贝里尼（Cristina Alberini）、米雷拉·吉拉迪（Mirella Ghirardi）和杜桑·巴特施（Dusan Bartsch）提供了第一个证据，即在细胞核中，这些激酶作用于称为CREB-1（cAMP反应元件结合蛋白）的基因调节器，以启动基因作用的级联反应。我们与大卫·格兰兹曼（David Glanzman）和克雷格·贝利（Craig Bailey）发现，CREB介导的基因级联反应触发新蛋白质的合成，这对于新突触连接的生长是必需的，而这些新突触的形成维持了长期变化。
长期易化中转录的需求解释了为什么长期记忆需要合成新蛋白质。然而，这一需求现在提出了一个细胞生物学难题：如果长期突触变化依赖于细胞核中基因的激活，那么意味着细胞核与突触之间存在即时的通讯。如果真是这样，神经元信号传递能力的所有这种长期变化都必须是细胞范围内的吗？或者长期突触变化可以局限于单个突触吗？凯尔西·马丁（Kelsey Martin）基于她开发的一种出色的新型细胞培养系统进行的实验表明，一个细胞内的单个突触或突触群可以独立地被修改。
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海马回：转基因小鼠与复杂空间记忆存储的研究
在我们的海兔研究中，我们专注于最简单的记忆形式，即隐性（或程序性）记忆。这些记忆涉及感知和运动技能的无意识回忆，不需要海马体。海马体涉及显性（或陈述性）记忆，即关于人物、物体或地点的记忆，这种记忆需要意识的参与才能回忆起来。多年来，我一直试图鼓励离开我实验室的人将注意力转向海马体，但徒劳无功。终于在1990年，当我年满60岁时，我自己也重新开始了对海马体的研究。我之所以如此大胆，很大程度上是因为小鼠中插入和敲除单个基因的方法得到了发展。这项工作让我清楚地认识到，小鼠为考察单个基因在突触修饰方面的作用以及完整行为——显性记忆存储——方面的作用提供了一个出色的遗传系统。小鼠拥有发达的内侧颞叶和海马体，这对物体和空间显性记忆非常重要。此外，1972年，蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和特杰·洛莫（Terje Lomo）在奥斯陆佩尔·安德森（Per Andersen）的实验室中发现，电刺激海马体中的任何一条主要通路都会引发一种称为长期增强或LTP的突触易化。我们感兴趣的两个问题是：（1）对LTP重要的分子信号通路是什么？（2）LTP对显性记忆存储重要吗？在向基因改造小鼠过渡的过程中，塞思·格兰特（Seth Grant）和马克·梅福德（Mark Mayford）的贡献尤其具有影响力。
格兰特在我们首次研究中的推动作用不可或缺，我们在此次研究中表明了非受体酪氨酸激酶在长期增强和空间记忆的海马体中的作用。随着我们开始认识到第一代基因改造小鼠的局限性，梅福德的批判性思维变得愈发重要。这些局限性激发了梅福德开发区域限制型启动子，将基因的表达限制在大脑的特定区域，并开发控制基因表达时间的方法。梅福德这两项技术上的进步意义重大，使我们和苏木苏·托内加瓦（Susumu Tonegawa，其实验室当时也专注于研究基因改造小鼠的记忆）能够培育出表型更具体、基因缺陷更易于解读的小鼠。与第一代基因改造小鼠相比，这些小鼠的缺陷能够更直接地与特定的突触变化和行为联系起来。在接下来的几年里，梅福德、特德·阿贝尔（Ted Abel）、马克·巴拉德（Mark Barad）、伊莎贝尔·曼苏伊（Isabelle Mansuy）、克里斯·皮滕格（Chris Pittenger）、艾米·陈（Amy Chen）和安吉尔·巴尔科（Angel Barco）创造了许多区域限制型和调控型转基因动物，使我们能够考察PKA-CREB-1和CREB-2以及海马体内依赖蛋白质合成的转录开关的作用，并发现这与我们在海兔中遇到的情况在原理上非常相似。我们的实验室以及阿尔西诺·席尔瓦（Alcino Silva）和丹·斯托姆（Dan Storm）的实验室发现，cAMP、PKA和CREB开关对于海马体中长期突触可塑性形式是必需的，对于空间记忆也是必需的。
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海马区空间认知地图的分子方法：注意力分子生物学的步骤
在了解了基因、LTP和空间记忆的背景信息之后，我们现在可以提出一个更深层次的问题：动物是如何学习超个人空间的？为什么PKA信号缺陷会导致空间记忆出错？转录开关的功能是什么？为了解答这些问题，我们开始研究空间在海马体中的表示方式。
对高级认知功能的研究得出的关键见解之一是，每个感知或运动行为在大脑中都有内部或神经表示。这些表示可以是简单的，也可以是复杂的。最简单的内部表示可见于感觉系统，其中传入纤维以受体表面的地形图形式排列。这些表示正是我的前导师、国立卫生研究院的韦德·马歇尔（Wade Marshall）在20世纪30年代和40年代初发现的。马歇尔表明，这种地图在个人空间的神经表示中最明显，即触觉的表示。围绕身体的空间，即超个人空间的神经表示则更为复杂。在这里，表示不是地形图，而是编码在细胞放电模式中，这些细胞在受体表面彼此之间没有特定的地形关系。因此，相邻的细胞不必编码超个人空间中相邻的区域。
这种表示方式由伦敦大学学院的约翰·奥基夫（John O’Keefe）于1971年发现，他敏锐地观察到海马体具有认知地图——即超个人空间的完整表示。奥基夫发现，海马体中的所有锥体细胞，即用于研究长期增强的相同细胞，在完整动物中具有编码空间的自然功能。他发现，当动物在熟悉的环境中移动时，海马体中的不同锥体细胞会随着动物穿越环境的不同区域而放电。这种趋势非常明显，以至于奥基夫将锥体细胞称为位置细胞。一些位置细胞可能仅在动物的头部进入给定空间中的某个位置时放电。当动物的头部进入同一空间中的另一个位置时，其他锥体细胞会放电。因此，小鼠的大脑将其行走的空间分解成许多小的重叠区域，每个区域都分配给海马体中的特定细胞，形成动物周围环境的空间地图。当动物进入新环境时，几分钟内就会形成新的位置地图。
这些观察结果催生了一种观点，即海马体包含动物当前超个人环境的地图式表示，而海马体中位置细胞的放电则标志着动物在环境中的即时位置。这种空间地图是大脑中复杂内部表示的最佳理解示例，是一种真正的认知地图。它在多个方面不同于韦德·马歇尔（Wade Marshall）发现的触觉、视觉或听觉的经典感觉地图。与感觉地图不同，空间地图不是地形图，也就是说，海马体中的相邻细胞并不代表环境中的相邻区域。此外，无论动物在看什么，位置细胞都会在同一个地方放电。而且，即使在移除了相关感官线索甚至在黑暗中，位置细胞的放电也可以持续。因此，尽管位置细胞的活动会受到感官输入的影响，但它并不像感官系统中神经元的活动那样由感官输入决定。看起来，位置细胞并不是映射当前的感官输入，而是映射动物认为自己在空间中的位置。
位置区域在几分钟内形成，一旦形成，它们所贡献的地图可以保持稳定数周。1995年，我意识到这种内部表示——即空间的认知地图——的形成是一个学习过程，而与LTP相关的突触可塑性可能在稳定这种认知表示方面发挥作用。
尽管自1971年以来一直在研究位置细胞，但人们并不知道形成新的位置区域的细胞或分子机制，特别是没有人试图将位置细胞的生物学与LTP或基于海马体的记忆的分子机制联系起来。为了探讨这个问题，我很幸运地与布鲁克林唐斯泰特医学中心（Downstate Medical Center）的罗伯特·米勒...
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