来了位新同事 38 亿年工龄|单键|双键|基团|宇宙|工龄|手性|肽键

来源：西湖大学

近日，西湖大学理学院叶宇轩课题组在 Nature Chemistry 发文，他们成功解锁了烯还原酶的全新非天然去饱和化反应性，把它们从还原酶改造成为了去饱和化酶 ……不对，今天不这么讲故事。今天，把舞台还给元素，请宇宙精灵们本色出演一场四幕剧，那些本属于自己的童话。好，重来。

— 四幕剧 —

第一幕：面试

第二幕：牧场

第三幕：演化

第四幕：还乡

第一幕：面试

实验室一角：黄色的烯还原酶

白色房间里，所有人都在等着烯还原酶。

这是一场面试，等候在白色长桌边的是叶宇轩团队，是他们发出了邀约。

烯还原酶到了，闪动着落日余晖般的透明光彩，但很难描述她的形貌。至少，她并不是球和棍搭建的模型，那只是为了理解而构造的。量子世界，并不是宏观世界的缩小版。

「你们好呀，人类。」她语气轻柔。

所有人都站起来，抬头仰望这一奇观，白色房间大得出奇，足以装下想象。

她是一个由 300 多个氨基酸构成的巨人。氨基酸是一种有机小分子，以碳作为骨架，结合氮、氢、氧，偶尔有硫，生命中只有 20 种氨基酸，它们用肽键连接，再折叠形成了姿态万千的生命基石 —— 蛋白质。

酶也是一种蛋白质。水分子的分子量是 18，一个烯还原酶的分子量大概在 37000，一叶轻舟和万吨巨轮的差别。

艺术插画：

烯还原酶的蛋白晶体结构图，蛋白质的折叠千姿百态，或螺旋，或扁平

「无数次，我想象过你的样子。」叶宇轩说。

生命全靠酶的催化，酶一直在为你的身体工作，从你吃下第一口饭开始。比如，如果不加干预的话，一个蛋白质断裂其一半的肽键，大约需要 500 年，但在酶的催化下，解开一个肽键只需要几纳秒。这种能力，差不多是把宇宙 138 亿年，快进成一部电影。

叶宇轩继续说：「你的工作很了不起，脂肪酸合成需要你，光合作用需要你，抗氧化需要你 ……」

「我并不在意赞美。」烯还原酶打断了人类的语言。酶，它促进反应发生，但又不和产物结合，似乎有一种无我的精神。

「邀请你，是想挑战 38 亿年演化都没有实现的事情。」叶宇轩直奔主题。

「哦？」她的脸庞掠过一丝涟漪，那是「莫名其妙」的刹那。

「我们一直知道你，你可以轻松把碳和碳之间的双键拆开，变成单键。」叶宇轩提高了声量，「但我们想让你做相反的事情。」

烯还原酶，顾名思义，擅长的是还原反应，送上电子，把碳和碳之间的双键变成单键，把不饱和度变成饱和。碳，最外层有四个价电子，碳和碳连接可以是单键，也可以是双键，或者三键，花样百出，真的是「至键则无敌」。碳碳单键最稳定，称之为饱和。而这里的「烯」，指的就是碳碳双键。

以苯环经典结构为例，六个碳之间单双键交替，以及两种简化后的画法。这个分子式，曾引出那个蛇头尾相咬的梦中故事。但其实，苯环远非单双键交替就可以描述的，这只是简化后的模型。（图：小编自己画的，C 代表碳，H 代表氢，-代表单键，= 代表双键）

叶宇轩想要逆转烯还原酶的能力，从拆开双键到完成双键，这几乎是倒反天罡。

「自然界已经有去饱和酶了呀。」她依然平静温和。

「他们大多挑剔，只能催化极个别对象，你的适用范围更好。」叶宇轩显然有备而来。

烯还原酶并没有回答，她极速缩小，电光石火之间，白色房间和长桌也消散了。

此时，叶宇轩和团队正在实验室进行思维风暴，他手里拿着一份「简历」，是天然烯还原酶的氨基酸序列，上面是 300 多个字母，再无其他信息，如同密码本一样神秘。

第二幕：牧场

叶宇轩在实验室。

玻璃器皿是一个巨大的牧场，大肠杆菌是人类圈养的生物。

在电动摇床的日夜震荡之中，大肠杆菌按照给定的 DNA 序列，勤恳地制造出各种蛋白质。

这背后是一套生命底层的编码和解码系统，从基因到蛋白质，我们称之为中心法则，细胞根据 DNA 序列，翻译出蛋白质。人类利用中心法则，「诱骗」大肠杆菌翻译外来的基因片段。

再来看「简历」上神秘的氨基酸序列：

MALLFTPLELGGLRLKNRLAMSPMCQYSATLEGEVTDWHLLHYPTRALGGVGLILVEATAVEPLGRISPYDLGIWSEDHLPGLKELARRIREAGAVPGIQLAHAGRKAGTARPWEGGKPLGWRVVGPSPIPFDEGYPVPEPLDEAGMERILQAFVEGARRALRAGFQVIELHMAHGYLLSSFLSPLSNQRTDAYGGSLENRMRFPLQVAQAVREVVPRELPLFVRVSATDWGEGGWSLEDTLAFARRLKELGVDLLDCSSGGVVLRVRIPLAPGFQVPFADAVRKRVGLRTGAVGLITTPEQAETLLQAGSADLVLLGRVLLRDPYFPLRAAKALGVAPEVPPQYQRGF

每一个字母代表一个氨基酸，比如第一个字母 M 代表甲硫氨酸，349 个字母，就是 349 个氨基酸的连接和折叠。

只是这 20 个字母，编写了生命天书，堪称奇迹，就好比莎士比亚也只用了 26 个英文字母写出了伟大的作品。

在这套编码系统中，每个氨基酸序列又可以对应到 DNA 序列中的三个碱基，如此，叶宇轩团队就可以在大肠杆菌中将烯还原酶生产出来，他们一共挑选 20 多种烯还原酶进入「初试」。

一场「入职培训」即将开始。

这是计划版图的一端，另一端，是他们盯上的烯酮类化合物，这种化合物在制药、农药和材料等领域都有重要作用。

来看分子图，烯酮最顶上的碳和氧形成一个双键，酮，指的是碳氧双键，右侧两个碳形成一个双键，底下的碳可以「外挂」两个取代基团，像两只脚，形同一个「兵」字。但正是由于双键的出现，让烯酮有了手性。就好像皮卡丘，走起路来，有了皮卡乒，也有了皮卡乓 —— 开个玩笑。

左边是需要合成的烯酮分子，想象一下它右侧的镜像体，已经无法和左边重合，就好像你的双手。（图：Tiny）

为了脱氢得到烯酮，之前的化学家想了很多催化办法，但是要么需要多步合成，要么需要强氧化性条件下，或者需要大量的金属催化剂，这些并不环保，另外普适性也不强。

如何打造一个更普适的烯酮催化体系，叶宇轩团队的方案专注于自然界的酶，而思路同样师法自然。

第三幕：演化

有机分子模型，即便 38 亿年也无法穷尽一个蛋白质的排列组合。

在开头的面试中，叶宇轩心里清楚，虽然烯还原酶的本性是喜欢拆除碳碳双键，但是！但是！但是！化学反应微观可逆，反应物和生成物之间的转化过程是可逆的！化学反应不是一条单向街，就好像，如果能把一个灯泡拧下来，那也懂得把它拧上去。事实上，烯还原酶也可以把饱和的碳碳单键变成不饱和双键，只是天然状态下这个过程并不明显。在 20 多种进入初试的烯还原酶中，有两种在最初的测试中脱颖而出，即便不加改造，他们已经表现出一定的去饱和能力，并且随着温度的升高，能力还在提高。这两位进入第二轮面试的编号分别是：CrS 和 GkOYE。亿万年的进化，酶庞大的身躯宛如柔软的舞者，妖娆多姿，擅长把被催化的分子拥入怀中。这也让他们能够精确控制产物分子的空间构象，也就是分子手性。伸出自己的双手就很好理解，它们镜相对称却无法重合。分子手性对生命至关重要，同样的分子，如果手性不同，作用会完全不同。这，就是人类梦「酶」以求的催化剂，高效、专一、还能控制产物分子的手性。这种能力是亿万年的演化使然，酶的序列不断变化调整，大自然筛选出其中最杰出的代表。那么同样，人类也可以在实验室里利用这一机制，人为改变氨基酸序列，然后，通过大量的测试，来筛选出我们想要的变种。或者说，人，在扮演大自然的角色，以及，人，给酶的演化按下了加速键。这被称为定向进化，在 2018 年获得了诺贝尔奖时，被评选人称为：试管中的达尔文主义。不过，科学家并不会盲目修改，叶宇轩团队深知关键的序列，每次改写一个位点，逐步测试，步步为营。他们最终收获了多个有益的突变体，其中 GkOYE 系列经历了三轮进化，去饱和催化效率达到了 96%。仿佛经历了三重门，已然脱胎换骨。这些突变体构成了一整套去饱和催化体系，实验证明可以应用于 55 种不同的分子。其实 349 个氨基酸序列，意味着 20 的 349 次方种可能，这是一个远超天文数字的概念，比宇宙间的原子数还多，那大概是 4 乘以 10 的 80 次方。38 亿年太短，唯有演化只争朝夕。

第四幕：还乡

叶宇轩实验室一角。

「你好美啊。」烯还原酶看到玻璃器皿中的硅酸盐，如此说。

「是生命。」硅酸盐流露出一丝落寞。

硅元素同样是最外层四个价电子，但是因为一些差异，地球上出现的是碳基生命，而非硅基生命。硅，这种地球上第二大元素，常常和第一大元素氧结合，成为了石头的一种成分。

「不要难过呀，你可以看到最细微和最遥远的，从显微镜到望远镜。还有，硅基芯片已经开始模拟神经网络，也许，我们还会再相遇。」烯还原酶轻声安慰。

是的，再相遇。

无论是碳还是硅，都是在恒星里练就的，那是远超化学反应的炽热。大爆炸之后，宇宙逐渐告别混沌期，在最初的恒星里，以氢的核聚变为燃料，继续制造基本元素。所以，构成你我的，无非是创世的遗迹，以及恒星的碎片。

在一片混沌和通透中，烯还原酶很快遇见了要催化的分子。

如同一个久违的拥抱，她用一只手轻轻取下对方一个的质子。这个挂在碳上的质子，就是氢原子失去电子的样子，呈现电正性。

与此同时，烯还原酶又拿出了她的珍藏已久的宝物，维生素 B2。这是她演化路上升级打怪捡到的装备，又形同科幻，维生素 B2 就好像是酶给自己安装上的机械手臂，如此赛博朋克。

维生素 B2 又取走了连接在相邻碳上的氢，这个氢带有两个电子，呈现电负性。

此时，相邻的两个碳，一个失去氢正，一个失去氢负，接下来等待他们的，是多一个碳碳相连，从单键变成双键。

相比之下，人类的催化剂堪称暴力，但烯还原酶的温柔一抱，一切释然了。专业上的说法，是因为酶有多个位点可以活化目标分子，降低反应所需要的能量。

现在，一个氢正，一个氢负，即将迎接他们的，是空气里的氧气。

氧，一生极度活泼，到处寻找电子。地球上最早的微生物，其实是被氧气掠杀殆尽。但生命演化又来了一个反手，利用起氧气，形成一种更高效的能量获取机制。

烯还原酶在维生素 B2 的配合下，拉入氧气，产生了最终的产物，就是双氧水 H₂O₂。至此，这个反应已经不可逆转。

「再见了，氧和氢。」烯还原酶道别。

双氧水并非旅途终点，一旦条件允许，双氧水会变成水分子和氧气。极度渴求电子的氧气，又会到处去氧化别人，而水分子如果足够巧合，例如被电解，就会释放出氢气，如果又足够巧合，氢气通过大气层逃逸向宇宙原乡，那正是来时之路。

而面对孤独的质子，烯还原酶想起了生命往事，元素们最终选择走在一起，行动一致开启了生命演化，这已足够奇迹。

更奇迹的是，是无穷无尽连绵不绝的宇宙元素，历经了 38 亿年的演化劫难，涌现出了此时此刻你阅读到此处的感受。让我们，下期见。

烯还原酶催化去饱和反应示意图，R1 和 R2 代表连接在碳上的基团，催化后的产物烯酮分子出现了手性。

烯还原酶催化去饱和反应更具体的过程机理图。

致谢

西湖大学理学院特聘研究员叶宇轩为论文的通讯作者，博士研究生王辉、科研助理高斌为本文的共同第一作者。在此，团队感谢西湖大学分子科学平台的卢星宇、陈中、顾丹玉在停流光谱实验中提供的帮助；感谢西湖大学人工光合作用与太阳能燃料中心的张彪彪、崔鑫在溶解氧测定实验中提供的实验仪器和实验指导；同时，感谢黄雄怡、Todd Hyster、杨扬、付海根和胡鹏飞在论文撰写和投稿过程中的讨论和宝贵帮助。本研究的部分资金来源于科技部重点研发项目 (2022YFA1505600)，浙江省重点实验室建设项目和西湖大学未来产业研究中心以及浙江省资源配置项目 (XHD24B0101)。

叶宇轩实验室

叶宇轩，1991 年生于江苏南京。2013 年于北京大学化学与分子工程学院获得学士学位，指导教师为王剑波教授和张艳教授。本科期间在美国加州大学洛杉矶分校 Neil Garg 教授课题组进行了暑期科研交流。2018 年在美国麻省理工学院获得博士学位，指导教师为 Stephen Buchwald 教授。2019–2022 年在美国普林斯顿大学和康奈尔大学开展博士后研究，合作教师为 Todd Hyster 教授。叶宇轩博士于 2022 年 9 月全职加入西湖大学理学院担任特聘研究员，主要研究方向为新型酶催化非天然反应的发展和应用。

叶宇轩实验室长期开展酶催化相关的基础与应用研究。主要包括：1）利用光化学，电化学，以及金属催化等技术解锁酶的非天然反应性，发展高效的新型酶催化反应；2）借鉴生物体中独特的酶催化反应机理，实现新型仿生催化；3）利用酶的非天然反应，发展新型生物传感器。所取得系列奠基性学术成果已经发表在 Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angewandte Chemie 等化学顶尖期刊，并受到自于世界各地学术界同行的广泛引用。