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回顾2024年度ADC药物在胃癌领域的前沿进展。
抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性载药以及连接子偶联而成，兼具抗体的靶向特异性和载药的高毒性，显著提高抗肿瘤治疗的获益风险比，是近年来肿瘤精准治疗的前沿研究方向之一。靶向HER2的ADC药物的问世率先开启了胃癌ADC药物治疗的新时代。另外，Claudin18.2、TROP2等均在胃癌患者中过表达，使其成为ADC研发赛道的热门靶点。2024年，多项聚焦于HER2、Claudin18.2、TROP2等靶点的ADC药物的临床研究均取得了令人瞩目的成果，不仅为晚期胃癌患者带来了新的希望，也为未来的研究指明了新的方向。值此辞旧迎新之际，万象更新之时，医学界肿瘤频道特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授回顾2024年度ADC药物在胃癌治疗领域的重要进展，以启迪临床实践。
HER2篇
德曲妥珠单抗成功在中国获批上市，丰富HER2阳性晚期胃癌后线治疗选择
自曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中取得成功以来，近十余年HER2一直是胃癌临床研究的经典靶点。然而，胃癌的抗HER2治疗探索历程颇为曲折，在乳腺癌中取得显著获益的双靶治疗方案、小分子酪氨酸激酶抑制剂、传统ADC药物等在胃癌的研究均折戟。直到新一代ADC药物（如德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）的出现才为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗带来新的突破。如DESTINY-Gastric01研究中，德曲妥珠单抗后线治疗相比化疗将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）延长至1年以上（12.5个月 vs 8.4个月，P=0.01，HR=0.59），打破了HER2阳性晚期胃癌后线治疗的生存瓶颈 [1] 。随后开展的DESTINY-Gastric02研究进一步证实了德曲妥珠单抗在西方人群的显著疗效和安全性 [2] 。
DESTINY-Gastric06研究则作为中国桥接注册试验，纳入既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，进一步评估德曲妥珠单抗的疗效和安全性。令人欣喜的是，2024年ESMO ASIA公布的最终分析，DESTINY-Gastric06研究取得了与DESTINY-Gastric01一致的临床获益，尽管入组患者基线特征相比DESTINY-Gastric01研究更差，且受到COVID-19影响。
截至2023年6月16日，95例意向治疗患者入组，其中73例经中心实验室评估为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/IHC+）纳入全分析集（FAS）。经中心确认的HER2阳性（IHC 3+和IHC2+/ISH-）晚期胃癌患者中，删除4例因COVID-19死亡的病例后，敏感性分析的中位OS达12.4个月；独立中心审查（ICR）确认的中位缓解持续时间（DoR）为6.7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，客观缓解率（ORR）为28.8%，ICR确认的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR确认的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，研究者（INV）确认的ORR为37.0% [3] 。
图1. DESTINY-Gastric06研究的OS结果
DESTINY-Gastric系列研究成果共同证实德曲妥珠单抗在不同种族人群HER2阳性晚期胃癌的确切疗效。基于这些出色表现，德曲妥珠单抗已经成功在日本、韩国、欧美、中国等国家和地区成功获批HER2阳性晚期胃癌适应证。目前，德曲妥珠单抗被《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》作为HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上治疗的III级推荐（2A类证据），同时也是美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）相关指南中目前唯一推荐用于HER2阳性晚期胃癌≥二线治疗的ADC药物。
放眼全球，德曲妥珠单抗通过DAR高达8的优化设计，打破了最优DAR为2-4的传统观念；而拓扑异构酶I抑制剂DXd的使用突破了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄的瓶颈，使得晚期胃癌的治疗进入ADC时代。聚焦国内，维迪西妥单抗的出现重新定义了胃癌HER2阳性，由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+，开启了国内ADC药物治疗晚期胃癌的序幕。
最近一年中，多种国产ADC药物，如FS-1502、GQ1005、IBI354等，也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令人期待的抗肿瘤疗效。
一项开放标签、多中心、两个队列的II期研究显示，在既往接受≥1种治疗方案、HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）晚期胃癌患者中，FS-1502≥3线治疗（队列1）的ORR为37.5%，中位PFS和OS分别为4.3个月和10.0个月。FS-1502二线治疗的ORR为52.6%，中位PFS和OS分别为4.4个月和14.6个月 [4] 。
GQ1005的首次人体试验中纳入了26名HER2表达（IHC2+/3+）胃癌患者，14例接受过曲妥珠单抗治疗，6例接受了其他HER2 ADC治疗，4例接受了HER2 TKIs治疗，GQ1005后线治疗的ORR、疾病控制率（DCR）和6个月PFS率分别为33.3%、80.0%和70.0% [5] 。
一项多中心、I期研究中报告了IBI354在HER2表达晚期胃肠癌（结直肠癌、胆道癌、胃癌以及其他胃肠癌）患者的安全性和有效性。共纳入34例患者，IBI354后线治疗的ORR为55.9%，DCR为91.2% [6] 。
未来，随着对HER2阳性胃癌生物学特性的深入理解，以及对ADC药物作用机制及其优化方案的进一步探索，我们有理由相信，ADC药物将在胃癌治疗领域发挥更加重要的作用，为患者带来更多的生存希望和生活质量的提升。
ADC联合治疗策略为HER2阳性晚期胃癌开辟新的治疗前景
一方面，后线治疗取得的显著成功进一步推动着ADC药物在更前线、更广泛人群的探索；另一方面，基于KEYNOTE-811研究（2024 ESMO公布的最终分析显示，随着中位随访时间延长，全人群OS获益保持，达到了预设的显著性边界；但在CPS＜1人群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗仍然无法带来更多获益[7]），免疫治疗联合靶向及化疗已经成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，为靶免化联合方案的前线应用带来更多信心。2024年度多项聚焦于ADC药物联合化疗±免疫方案一线用于HER2阳性晚期胃癌的临床研究取得了令人期待的研究成果。
Ib/II期DESTINY-Gastric03研究则评估了德曲妥珠单抗单药或联合方案的安全性和初步抗肿瘤活性。研究中患者入组后分别接受6种治疗方案：德曲妥珠单抗单药（6.4mg）、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（6.4mg）+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，以及标准治疗（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）[8]。DESTINY-Gastric03研究的结果将为为后续III期研究提供重要的参考依据。
此外，根据2024 ASCO GI大会公布的最新研究设计，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗一线治疗的II/III期研究正在开展中；DESTINY-Gastric03研究方案的第二部分新增一个治疗臂，并增加了第三部分，将评估德曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类和Volrustomig（MEDI5752，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）用于HER2阳性和HER2低表达（IHC 2+/ISH−或IHC 1+）晚期胃癌患者的疗效和安全性。期待更多研究成果的公布进一步推动ADC联合方案在更早线胃癌患者的临床应用，为HER2阳性乃至HER2低表达晚期胃癌患者开辟更为广阔的治疗道路。
CLDN18.2
多种CLDN18.2ADC药物已然入局，或将为晚期胃癌患者增加新的治疗选择
CLDN18.2是胃癌领域继HER2之后的又一“明星”靶点，正常情况下，通常埋藏在胃黏膜中，表达水平有限。 但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定治疗靶点。 目前，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛道激烈角逐。 单抗Zolbetuximab已经在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌适应症，同时多款单抗也进入III期临床阶段； 而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段； CLDN18.2 ADC药物的研发也进入了III期临床阶段。
CMG901（AZD0901）是一种潜在同类首创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的全体大会系列会议中已经公布过I期研究中晚期胃癌患者的疗效结果和安全性。2024年ASCO大会的全体大会系列会议进一步更新了该研究结果，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；中位PFS分别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分别为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高表达晚期经治胃癌患者的卓越疗效，并且随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号[9]。
图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS结果
2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的相关研究结果[10,11]。
一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、开放标签研究显示，纳入7例胃癌患者，3例确认为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下维持疾病稳定（SD），肿瘤缩小超过6个月（仍在接受治疗）；1例患者（CLDN18.2表达待确定）在1.8mg/kg剂量下观察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中观察到完全缓解（CR）。
一项包括剂量递增和剂量扩展阶段I/II期研究显示，截至2023年11月15日，共纳入36例既往接受过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302治疗后观察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。
SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。2024年ESMO大会公布的一项I期研究显示，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904显示出良好的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）[12]。
图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况
2024年ESMO GI大会公布了IBI343治疗晚期胃癌的I期研究结果。截至2024年1月15日，共纳入159例患者。截至2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度表达（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%[13]。
在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组分别为41.4%、82.8%和5.5个月。
在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组分别为47.1%、88.2%和5.5个月。
图5. IBI343治疗晚期胃癌的肿瘤缓解情况
总之，CLDN18.2靶点的成药性已经经过Zolbetuximab的验证，有望成为胃癌第二个精准治疗靶点。目前，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的有效性和安全性，相信随着III期临床研究结果的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的治疗选择，进一步改善胃癌患者的生存结局。
TROP2篇
TROP2在多种实体瘤中广泛表达，与不良预后紧密相关，近年来已成为ADC药物研发的热门靶点。2024年AACR年会中公布了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的II期拓展研究成果。KL264-01研究共纳入48例患者入组，中位随访时间为14.2个月。其中，半数患者既往接受过一线治疗，另一半患者既往接受过≥2线治疗；83.3%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗的ORR为22.0%，DCR达80.5%，中位DoR为7.5个月 [14] 。这些研究成果初步验证了芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的显著疗效。
总结
随着胃癌治疗领域ADC药物的不断涌现，不同靶点ADC药物研发赛道的竞争变得愈发激烈。HER2 ADC药物已经引领胃癌领域进入ADC药物治疗的新时代，而关于HER2 ADC药物联合治疗策略的临床研究也在不断深入，预期将进一步改变胃癌的治疗模式。除了HER2、CLDN18.2也成为胃癌治疗中一个充满希望的靶点，多款针对CLDN18.2的ADC药物在晚期胃癌治疗中展现出积极的探索成果，预期能够为晚期胃癌的临床治疗提供更多选择。随着对肿瘤生物学特性的进一步认识，以及药物设计和制造技术的不断进步，我们相信，ADC药物将在胃癌治疗领域扮演越来越关键的角色。2024年的年度盘点只是起点，仅仅是一个开始，未来还有更多值得期待的进展和突破。
专家简介
潘宏铭 教授
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
浙江大学求是特聘医师、博士生导师，肿瘤内科学科带头人
国家合理用药专家委员会委员
国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会主任委员
CSCO支持和康复专家委员会候任主任委员
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心主任
浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专委会
发表中英论文120余篇，主持和参加临床试验260多项，主编《肿瘤化疗的毒副反应和防治》、《肿瘤内科诊治策略》和《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》等，
主持制订《中国肿瘤患者营养治疗指南》、《消化道肿瘤合理用药指南》等，
主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等省部级以上课题10多项。
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参考文献：
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