“冷”肿瘤变“热”肿瘤！上海交大发文：新的癌症治疗联合疗法|cd36i|siscd1|免疫性疾病|前列腺|治疗|癌症|肿瘤

【导读】耐药性是前列腺癌（PCa）发展为难治性前列腺癌的一个重要因素，而难治性前列腺癌中通常会出现脂质代谢异常，这给前列腺癌的治疗带来了巨大挑战。

12月30日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Combined Blockade of Lipid Uptake and Synthesis by CD36 Inhibitor and SCD1 siRNA Is Beneficial for the Treatment of Refractory Prostate Cancer”的研究论文，本研究中，研究人员设计了一种多响应药物递送纳米系统，即 HA@CD36i-TR@siSCD1。这种多响应药物释放有利于CD36i 外源性抑制脂质摄取和 siSCD1 内源性抑制脂质合成。所建立的 HA-TR 纳米系统具有良好的肿瘤靶向能力和肿瘤渗透能力，且 HA@CD36i-TR@siSCD1 具有良好的协同作用，可显著抑制 PCa 的生长、侵袭和转移。此外，在高脂条件下，肿瘤对 HA@CD36i-TR@siSCD1 治疗更敏感，几乎未观察到 HA@CD36i-TR@siSCD1 治疗肿瘤中脂滴的积累，抗肿瘤免疫增强。因此，这项研究为难治性前列腺癌患者，尤其是高脂饮食的患者，提供了新的治疗选择。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412244

背景信息

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常见的癌症，也是第五大致死癌症。尽管原发性前列腺癌的 5 年生存率极高（97%），仅次于甲状腺癌（99%），但去势抵抗性前列腺癌（CRPC）却是致命、侵袭性强且高度转移性的，其 5 年生存率不足 30%。恩杂鲁胺（Enz）是治疗 CRPC 和转移性 CRPC（mCRPC）的一线药物，能够延长 CRPC 和 mCRPC 患者的生存期。然而，恩杂鲁胺耐药性的出现导致前列腺癌进展为难治性前列腺癌，临床治疗选择有限，预后不良。

在前列腺癌（PCa）中，脂质代谢异常已被广泛观察到，包括脂质合成、氧化、储存和运输方面的异常。这些异常会影响前列腺癌的增殖、转移和耐药性等生物学功能，从而加剧前列腺癌的进展和扩散，最终发展为难治性前列腺癌。通过抑制脂肪酸合酶（FASN）来抑制脂质合成，可诱导前列腺癌的 DNA 损伤，并与聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂显示出良好的协同作用。研究人员之前报道过，SREBP1 siRNA 能够显著抑制 SREBP1 及其下游因子SCD1的表达，并与多西他赛联合使用时，能改善骨转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）小鼠的治疗效果和预后。下游因子 SCD1 是单不饱和脂肪酸（MUFAs）合成的主要限速酶，包括油酸（OA）。SCD1 可以减少脂肪酸氧化，增加脂质合成和铁死亡抵抗，从而促进癌细胞生长。此外，SCD1 抑制剂能够延缓恩杂鲁胺耐药性和前列腺癌的进展。另外，据报道，分化簇 36（CD36）在肿瘤中过度表达，并与恶性进展和转移相关。联合阻断 CD36 和 SCD1 有望抑制肿瘤细胞的脂质摄取和脂质合成，消除前列腺癌的重要能量来源，并协同抑制恩杂鲁胺耐药性难治性前列腺癌的生长和转移，为难治性前列腺癌的治疗提供新的治疗选择。

HA@CD36i-TR@siSCD1 增强抗肿瘤免疫

多项研究已表明，在前列腺癌或其他肿瘤中抑制 CD36 或 SCD1 能够促进抗肿瘤免疫响应，增加 CD8+ T 细胞浸润，并减少诸如调节性 T 细胞（Treg 细胞）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞的侵入。据报道，过度的脂质摄取会促进 CD8+ T 细胞的耗竭。当 TR@siSCD1 与 CD36i 联合使用时，CD8+ T 细胞的比例显著增加，HA@CD36i-TR@siSCD1 组的 CD8+/CD4+ T 细胞比例超过 50。此外，在低脂饮食（LFD）或高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，与 PBS 组和 HA-TR 组相似，TR@siSCD1 组肿瘤中有许多免疫抑制性 CD4+FoxP3+调节性 T 细胞浸润，这主要是因为 SCD1 对调节性 T 细胞的调节作用有限，而 CD36i 给药组中调节性 T 细胞浸润显著减少（p < 0.001）。此外，在 LFD 或 HFD 喂养的小鼠中，HA@CD36i-TR@siSCD1 组肿瘤内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）的水平显著升高（p < 0.0001）。这些结果表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 能够显著增加肿瘤内 CD8+T 细胞的浸润并减少调节性 T 细胞的浸润，从而增强抗肿瘤免疫，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。另外，与体外结果一致，在 LFD 或 HFD 喂养的小鼠中，CD36i 和 siSCD1 均显著抑制了各自的靶点。与 PBS 组相比，HA@CD36i-TR@siSCD1 组肿瘤内 CD36 和 SCD1 的 mRNA 水平显著降低（p < 0.05）。而且，HA@CD36i-TR@siSCD1 组中 SCD1 蛋白的表达显著降低。这些结果表明，对 SCD1 和 CD36 的联合调控能够重新激活抗肿瘤免疫，从而抑制难治性前列腺癌的进展。

HA@CD36i-TR@siSCD1 抑制肿瘤中的脂质积累

据文献报道，抑制 CD36 可以抑制细胞脂质摄取，抑制 SCD1 可以抑制下游脂质合成。首先，研究人员检测了每组 LFD 和 HFD 喂养小鼠肿瘤组织中的脂质积累情况。如图 1A 所示，PBS 组和 HA-TR 组中均有大量脂滴，而单药治疗组和联合治疗组的脂质积累均有不同程度的减少，HA@CD36i-TR@siSCD1 组几乎未观察到脂质积累。与 LFD 喂养小鼠相比，尽管 HFD 喂养小鼠对 siSCD1 单药治疗不敏感，但对 CD36i+TR@siSCD1 和 HA@CD36i-TR@siSCD1 联合治疗更敏感，HA@CD36i-TR@siSCD1 组的脂质积累显著低于 PBS 组（p < 0.0001），这与体外研究结果一致。

图1：体内脂质代谢及安全性研究

此后，从每组收集肿瘤进行非靶向脂质组学分析。差异脂质气泡图进一步证明了 HA@CD36i-TR@siSCD1 对肿瘤脂质代谢的调节作用，大多数脂质水平趋于降低。

此外，研究人员还从两种模型中采集血清样本，检测天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平，结果显示各组间各项指标均无显著差异，表明 HA@CD36i-TR@siSCD1 对肝肾无明显毒性。这些结果表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 在体内具有良好的生物相容性，对主要器官无明显毒性。

结论

本研究的体外和体内实验表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 具有良好的协同作用，能够显著抑制难治性前列腺癌的增殖、侵袭和转移，且无明显毒性。本研究有望为难治性前列腺癌患者，尤其是高脂饮食患者提供一种基于脂质代谢调节的联合疗法。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412244

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