肝细胞癌（HCC）起源于分化的肝细胞在被病毒或代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）损伤的肝脏中进行代偿性增殖。在增加HCC风险的同时，MASH触发p53依赖性肝细胞衰老，这与营养过剩诱导的DNA断裂相似。这种肿瘤抑制反应是如何被绕过以允许致癌突变并使HCC进化的，这在以前是不清楚的。
2025年1月1日，四川大学Gu Li、Zhu Yahui及加州大学圣地亚哥分校Michael Karin共同通讯在Nature在线发表题为“FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes”的研究论文，该研究发现糖异生酶果糖-1,6-二磷酸酶1 （FBP1）是p53的靶标，在衰老样MASH肝细胞中升高，但在大多数人类HCC中通过启动子超甲基化和蛋白酶体降解抑制。
FBP1首先在代谢应激的癌前疾病相关肝细胞和HCC祖细胞中下降，与AKT和NRF2的致瘤活性相似。通过加速FBP1和p53的降解，AKT和NRF2增强了先前衰老的HCC祖细胞的增殖和代谢活性。逆转衰老和支持增殖的NRF2-FBP1-AKT-p53代谢开关在小鼠和人类中起作用，也促进了DNA损伤诱导的体细胞突变的积累，这是MASH向HCC进展所必需的。
基因毒性应激和RAS癌蛋白触发肿瘤抑制性复制性衰老，强制细胞周期退出，以减少进一步的DNA损伤、端粒侵蚀和肿瘤发生。然而，衰老也通过衰老相关分泌表型（SASP）加速衰老相关病理和促进肿瘤发生。衰老细胞高度表达细胞周期抑制剂，如p16INK4a和p21CIP1，去除它们可以延缓衰老相关的变性。虽然分化的肝细胞很少分裂，但它们通过与胰岛素抵抗和代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD）相关的营养不良相关的代谢应激触发的不明确机制进入衰老样状态。晚期MASLD/MASH的定义是肝损伤、炎症、纤维化和HCC风险升高。
在促进MASH的同时，衰老可以抑制肿瘤的发生。尽管衰老样癌前肝细胞可能受到免疫监视，但MASH与免疫抑制和类似小鼠HCC祖细胞（HcPCs）的疾病相关肝细胞（daHeps）的积累有关。这些相反的结果提出了一个重要的问题，即MASH如何在引发复制性衰老的同时增加HCC风险。为了解决这个问题，研究人员确定了一个独特的、以FBP1为中心的信号传导和代谢开关，该开关可以逆转衰老并使MASH-HCC进展。
FBP1或p53缺失和AKT激活导致NRASG12V肿瘤发生（图源自Nature）
FBP1控制糖异生，抑制HCC。胚系FBP1缺乏合并葡萄糖剥夺可引发低血糖、乳酸性酸中毒、肝肿大、肝纤维化、肝损伤和高脂血症。尽管有饮食管理，FBP1缺乏的年轻人仍表现出MASLD的迹象。这是否会导致HCC尚不清楚。在FBP1缺陷小鼠中，研究人员发现饥饿诱导的低血糖是由糖异生损伤和糖原缺乏引起的，而MASLD体征是由AKT过度激活引起的。与酶活性无关，FBP1稳定地与AKT和醛缩酶B （ALDOB）结合，并招募蛋白磷酸酶2A催化亚基（PP2AC）来抑制AKT的活化。
文章模式图（图源自Nature）
FBP1介导的肿瘤抑制可以通过糖酵解减少、HIF-1抑制和肝星状细胞SASP抑制来解释。基于在肝细胞特异性激活NRF2（一种抑制衰老和促进肝癌发生的代谢控制转录因子）的小鼠中发现的AKT依赖性肝大，该研究检测了FBP1-NRF2的相互作用及其在人类HCC中FBP1下调中的作用。该研究发现了一个开关样的自动调节网络，其中饮食引起的DNA损伤细胞自主诱导p53和FBP1来加强肝细胞衰老，并且在代谢应激的HCC祖细胞中NRF2和AKT激活后，该网络被逆转。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08317-9
热门跟贴