绍兴市中心医院医共体总院麻醉科 胡圣仕
乐清市人民医院麻醉手术科 谷新新
用药错误-药物误入动脉
外院近期出现一例药物误入桡动脉的不良事件，桡动脉内误用氢化可的松注射液50mg,术后6小时左前臂肿胀，手指无苍白疼痛，指脉氧正常。术后18小时，肿胀蔓延至上臂。
[1]据报告，临床上误入动脉的药物有异戊巴比妥、钙剂、奎宁、氯丙嗪、安定等不下数十种，严重时可引起如水肿、神经变性、缺血、坏疽、坏死、截肢和死亡等伤害。但也有误入动脉伤害比较轻微的，比如：氟尿嘧啶，0.9~4%NaCl，4~12%葡萄糖溶液，肝素，普鲁卡因，环己巴比妥，鱼精蛋白，氯胺酮，苄唑啉等。国内正规杂志对此类不良事件报道的不多，国外文献较多，但均属早年报道。下面看几个真实案例。
[8]案例一，一急诊患者,医嘱予地西泮10mg iv，护士缓慢注射过程中，主诉右前臂剧烈疼痛，但仍注射完毕。3h后，手指还可活动，但感觉剧痛。7h后，手臂疼痛、严重肿胀、苍白，桡、尺动脉搏动消失（图1），并行紧急血管探查，在前臂动脉周围注射10mg利多卡因(1%)，并使用了肝素。72h后，患者还是因坏疽而进行了从手肘关节的截肢。手术探查表明：可能由于地西泮误入动脉，导致肘前窝及注射近端部位坏死。病理检查证实炎性细胞浸润和血栓形成。
图1
[8]案例二，一吸毒者，误入40mg地西泮到股动脉。立即接受肝素持续静滴，利多卡因股神经阻滞和动脉注射，并没有显著改善下肢的灌注不足，紧急血管造影显示：下肢边缘灌注普遍减少。医生在其股动脉安装了一个动脉鞘，连续应用硝酸甘油和前列腺素E1共5天，并使用阿司匹林。患者使用罗哌卡因持续阻滞股神经和坐骨神经缓解疼痛和阻滞交感神经。
患者的肌红蛋白在第2天增加到7622U/L(正常：17-106U/L)，在3周内下降到正常值。第4天，病情略好转，腿表现出充分的灌注，停止治疗。第5天，尽管连续肝素抗凝，超声还是显示下肢静脉血栓形成（无法区分是因5天治疗过程中的制动形成，还是最初血管痉挛引起的。相关文献建议在静脉和动脉的双相超声上进行持续的随访。6天后，肢体感觉和运动功能恢复正常。动脉内注射地西泮引起血栓和坏疽的发病机制尚不完全清楚，主要原因可能是药物的结晶和血管的痉挛。血栓和动脉闭塞可能会在几小时后发生，远端动脉搏动的存在并不能说明不会发生任何危害。一旦发生，建议用血管扩张剂(如罂粟碱或前列腺素)冲洗，肝素抗凝。相关文献报道，交感神经切除术、神经阻滞、类固醇、高压氧和链激酶等都被认为是治疗的模式，但并不改善最终的结果。
[2]案例三，患者，女，60岁，因左桡骨茎突狭窄性腱鞘炎，泼尼松和利多卡因行局部封闭治疗。封闭后左手立即出现发凉、无力等症状，数小时后左手五指末梢皮肤颜色变暗，疼痛剧烈，即给予输液治疗(用药及剂量均不详)。2天后，症状无缓解，左手掌侧皮肤颜色红白相间，左手示、中指远节皮肤变黑坏死，小指掌侧远端发黑。图4，左手皮温低，环、小指触痛明显，尺、桡动脉搏动可扪及。3天后在臂丛麻醉下行左手示、中指远节截指术。图5，分析原因可能是局封药误入桡动脉掌浅支，进而再进入掌弓从而使第2至5手指血管痉挛或栓塞，导致手指坏死。星状神经节阻滞可治疗外周血管收缩引起的手指缺血性坏死，其机制是重建手的血液循环。
图5
动脉药物注射的案例外文报道有不少，其中一部分是药物滥用者自己所为。
案例四，[10]一患者在桡动脉内注射40mg哌醋甲酯片（利他林）后出现严重的手部缺血。非侵入性血管诊断显示桡动脉和尺动脉灌注正常，右手小血管严重缺血。在怀疑血管痉挛和血栓栓塞性动脉闭塞的情况下，开始尿激酶和动脉裂解液溶解治疗，然后用肝素抗凝和输注前列腺素。尽管如此，三指仍出现了坏死；部分截肢后伤口愈合良好。
某论坛上也有简述了一个案例，虽然未经严格考证，但基本符合现有文献观点，可供参考，原文大概是这样（并附图）：“一患者于个体诊所行腱鞘炎封闭治疗，出现左手干性坏死，考虑封闭药物激素和麻药误入血管内导致血管痉挛，引起左手缺血坏死（图2-图3）。有外科医生留言，立即给予烤灯照射，肌注罂粟碱30mg每日4次，低右加丹参，10%葡萄糖加654-2针10mg静滴治疗过未出现坏死。处理此种并发症，发现早，可热疗、扩血管治疗、高压氧舱治疗。即便稍晚，也可慎重使用上述治疗，否则只好截肢。原因多为激素（醋酸泼尼松）进入血管，如出现，应立即按雷诺现象处理，曾有人研究打封闭后术中显微镜下看到发生坏死手指指动脉内有药物栓子，乳白色。入院后行星状神经节阻滞，环状阻滞，及镇痛药物治疗，三天后疼痛控制,局部血液循环改善”。
图2 图3
[1]药物误注动脉的最初症状为向远侧放射性剧烈疼痛,疼痛并非绝对可靠的症状。Cohn提示痛敏感病人即使对正常的静脉内注药有时也会感到疼痛。在初痛之后，继以肢体短时间充血，随之出现注射部位的远侧缺血，并逐渐转呈紫绀。动脉内误注后，由于血流障碍，累及的部位温度可显著下降，并出现水肿。后者既是早期也是后期症状。随后可出现皮肤和肌肉组织坏疽，甚至神经毁损。文献指出，初痛和皮肤改变，以及随后的血流障碍，与误注入的药量和种类都无直接相关性。
动脉内误注后组织损害的发病机理，真正的发病机理尚不明了。这里仅就有关文献资料进行讨论。
(a)血管壁释放去甲肾上腺素(以下简称去甲)：苯丙胺的拟交感作用可导致强烈的血管收缩，一旦误注入动脉，还可能间接引起血管壁释放去甲而加剧动脉痉挛，血流停滞，导致缺血和血栓形成。巴比妥结晶可促使血管壁释放去甲，引起动脉闭合，去甲的释出量与巴比妥注射量成正比。为进一步说明，Burn观察到兔耳若先用利血平处理，可不发生血管收缩。可见去甲释放引起血管痉挛，使动脉与不相容性药物长时间接触，而引起动脉壁损害和血栓形成。
(b)因药物与动脉血接触所致的微结晶沉淀：当pH为10.8的硫喷妥钠误入动脉，与pH为7.4的动脉血突然接触，硫喷妥钠即析出结晶沉淀，堵塞小动脉，浓度为1.2mg/ml时，可无结晶沉淀，可见沉淀的发生与否取决于注射物的浓度和动脉内注射的速度。
(c)血小板凝集或红细胞溶解和血栓形成：动脉内注射巴比妥可致红细胞释放二磷酸腺苷，引起血小板凝集和血栓形成。
(d)继发于动脉或小动脉痉挛所致的缺血：过去认为药物动脉内误注引起损害的原因，是广泛的血管痉挛，只要单纯的扩张动脉即可解除。Cohn认为动脉内误注硫喷妥钠的主要后果，是大动脉广泛血栓形成和远侧小动脉痉挛。据Snow称，血管内血栓形成是血管极度痉挛的后果。那么是血管痉孪引起疼痛?还是疼痛引起痉挛?据Lee等提出，血管痉挛的程度直接取决于注射液的浓度。Forrester等认为，血管极度痉挛是动脉内误注硫喷妥钠的第一个反应，随着巴比妥与血管内膜接触时间的增大，在数小时内即可导致广泛的内膜损伤和动脉血栓形成。
(e)血管内膜直接毒性损伤：多数作者认为，误注动脉内的药物对血管内膜内皮细胞的直接毒性，是造成肢体损害的主因。Sven等证实，误注硫喷妥钠可引起化学性动脉内膜炎，破坏动脉内皮细胞结构引起水肿，这主要是由硫喷妥钠的细胞毒所致，因在家兔动脉内注射与硫喷妥钠相同pH和缓冲力的NaHCO3并未发生坏疽。
Knill等认为坏疽的严重程度取决于药物脂溶性。动脉内误注安定和硫喷妥钠，早期即可出现水肿，伴毛细血管周围炎症反应和毛细血管内皮细胞结构破坏。Kill认为，这是由于脂溶性物质贮入血管内皮细胞膜，并通过其细胞毒而引起细胞溶解所致。在注入动脉不能耐受的药物3小时后，一般均可出现血管壁坏死、血外渗和动脉内血栓形成，并伴广泛组织坏死。镇痛新50mg被误注入动脉后，指动脉和指小动脉可出现内皮细胞增殖和狭窄，可导致多个手指坏疽。因动脉内注射司可巴比妥后的肌肉活检表明，有肌炎伴多形核细胞浸润，肌细胞虽尚未坏死，但比正常者已肿胀2～3倍。
文献报道，有关误注动脉而引起不良反应的主要药物有：安定药、巴比妥、吩噻嗪、镇痛药、乙醚和麻醉性镇痛药等，这些均有良好脂溶性，因此可破坏细胞膜，组织发生不可逆损害，治疗往往无效。有关前述的各种发病机理，目前尚未能作出最终的评价。
[1]关于药物误注动脉后的确切治疗措施，目前尚无明确统一标准。若药物经动脉内置管而误注时，可经动脉导管注射肝素作为应急措施，这样有利于控制或减轻血栓形成。Dale等建议对受累血管进行血管造影。Cohn建议行静脉或皮下肝素治疗15天，防止血栓形成。口服抗凝药亦可。为改善微循环，可加用低分子右旋糖酐，亦可采用尿激酶和肝素或链激酶，但并不能防止坏疽的发生。Engler等提出因动脉和静脉郁血所致的水肿，可采用对受累肢体施行间歇性压迫治疗。Hartmam等采用烟胺羟丙茶碱(complamin)治疗硫喷妥钠动脉内误注，获完全恢复。动脉周围或动脉内注射普鲁卡因并不能解除血管痉挛，同样应用1.0%利多卡因只有短时间的改善效应。Perret建议可加用透明质酸酶。如果应用大剂量肝素仍失败时，许多作者推荐行臂丛和星状神经节阻滞，降低血管交感张力，还有良好镇痛效果。为解除疼痛所致的血管收缩，亦可给吗啡。
为促进侧枝循环，可在邻近患部的健侧肢体施行热纱布和棉花包裹，藉增高血流温度兴奋丘脑，而达到改变血管收缩张力的目的。早期经动脉注射血管扩张药(罂粟碱、氢化麦角硷、乙醇、苄唑啉、苯苄胺、酚妥拉明、硝普钠、利血平),其结果则各有异同。Kelly等在动脉内误注2.5%硫喷妥钠20ml后，经动脉内置管并抽出一定量血液，并注射肝素10,000U和酚妥拉明1.0mg(经5min注毕)等处理后，并未出现缺血的改变。
Cohn认为，当保守治疗6小时后不能改善症状时，应施行手术治疗(如筋膜切开，血栓摘除)。但相比之下，动脉切开术的效果并不确切，而筋膜切开术可早期进行。为保持血管肌张力持续降低，可考虑再行胸交感神经切除(T₁~T₅)。上述治疗均无效时，需做截肢术。
至今尚无避免截肢的有效治疗措施，关键在于不明了此类治疗失败的原因。因有些问题例如药物的浓度和容量，药物的性质，药物在动脉内的接触时间，肢体原先的血供情况，以及先前是否存在血管病等，事先确系无法得到估计。
[7] 治疗和处理的主要原则是维持远端血流灌注，中止或逆转动脉痉挛，维持或重建远端肢体血流，治疗缺血引起的水肿、骨间膜综合征、感染、坏死或坏疽等对症治疗，及后期康复治疗。还有一些特殊处理，局麻药注射利多卡因或普鲁卡因防止痉挛，动脉扩张药利血平和酚妥拉明效果不明显。Boudaoud 下肢误注染色剂，先用 1% 利多卡因、糖皮质激素、肝素、硬膜外无效，改用动脉内输注尼卡地平24小时，临床指征及肢体缺血明显改善。还可用高压氧，神经阻滞抑制交感神经，罂粟碱，血栓烷抑制剂（血栓烷是一种炎性介质，促进血管痉挛和血小板聚集，与动脉注药产生的血管痉挛有一定关系）。
[1]Pasch将药物误注动脉内的治疗方案，归综如下：①保留动脉内穿刺针；②经动脉内注射0.9%NaCl10ml;③继以注射0.25~0.5%利多卡因10ml;④施行臂丛或星状神经节阻滞，⑤经动脉内注射肝素5,000单位(加于0.9%NaCl10ml);⑥经静脉注射肝素5,000单位；⑦用鸦片类镇痛药；⑧尽可能延迟手术；⑨尽早充分切开筋膜。经血管造影证实后可行血栓摘除。
开头我们提到的这个案例，[4]氢化可的松注射液的配料含有助溶剂辅料乙醇、依地酸二钠，[5]氢化可的松琥珀酸钠含有磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，氢氧化钠。[3]醋酸氢化可的松注射液的说明书提到：本品为微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的乳白色混悬液。[9]氢化可的松本身不溶于水，因其注射剂中含50%乙醇，如与其他水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀。综上所述，不管本次案例注射的是何种氢化可的松，发生药物结晶栓塞微动脉的可能性极大，后果也是可以预料的。
分析该不良事件原因：1、有创动脉管路和静脉通道选择在同一侧，管路杂乱，增加安全隐患；2、动、静脉三通靠得太近，增加安全隐患；3、麻醉医生工作疲劳状态，特别是下午3点到5点和后半夜等时间段；4、警惕性不够，虚心马虎大意，麻醉医生，外科医生和护理操作均有可能发生。减少动脉内误注的关键在于预防。
[7]以下是药物误入动脉临床表现和后果的部分汇总。
[6] 用药差错(medication errors, ME)是麻醉科不良事件一大类型，是指医务人员、患者或消费者在药物使用过程中发生的任何可能导致药物不合理应用或对患者造成伤害的，可预防的事件，药物误入桡动脉属于用药差错中的用药通路错误，其他还有用药剂量错误，用药种类错误等。用药种类错误还可以细分为同类型的不同药物使用错误，不同类型但是效果和目的类似的药物使用错误和完全不同类型的药物使用错误，原因大致是因为安剖相似，标签相似再叠加麻醉医生疲劳，疏忽大意，注意力不集中，忙中出错等等原因。用药剂量错误，这个错误后果取决于剂量错误的严重程度。用药通路错误，静脉药物误入动脉会带来严重后果，还有静脉药物和硬膜外药物，或者静脉药物和神经阻滞药物相互给错，这会带来局麻药中毒等严重反应，甚至呼吸心跳骤停。有文献报道布比卡因误入静脉导致呼吸心跳骤停的抢救案例，该案例是本该作为神经阻滞的布比卡因放在十几岁少年患者头部一侧，麻醉医生误作为静脉药物推入血管，导致患者循环崩溃，但经过有效且及时抢救，送入ICU，后续康复。
麻醉医生由于其特殊的工作环境, 紧急情况下必须快速做出决策并实施, 如果此时用药过程均由单人实施, 缺少双人核对环节, 那么发生ME的风险会增加。某三甲医院曾公开报道过三例用药差错的不良事件，第一例是接班住院医师未仔细核对医嘱和药品, 将10支舒芬太尼误认为是芬太尼 (2种药物为同一厂家, 包装和外形相似) , 全部配入镇痛泵，第二例是地塞米松和肾上腺素安瓿类似，导致误把肾上腺素作为地塞米松静推导致心率血压飙升，后患者恢复良好出院。第三例是术前准备备用药物时, 抽取琥珀胆碱的注射器误贴了阿托品的标签, 导致用药错误。麻醉诱导前主麻医生嘱静注阿托品0.5 mg, 麻醉助手遵医嘱使用后, 发现患者BP升至220/110 mmHg, HR无明显变化, SpO2下降, 最低至60%, 呼之不应, 经过积极处理，患者恢复意识及自主呼吸，随访无明显后遗症。有研究报道, 麻醉ME发生率高达0.75%。用药前必须做到“5 Right”, 即right patient, right medication, right dose, right route, right time(正确的患者、药品种类、剂量、给药途径和给药时间), 如手术间内只有一位麻醉医生时, 应与护士或外科医生核对后再用药; 麻醉助手准备抢救药物时, 应将空安瓿一并粘贴在注射器上, 待主管麻醉医生核对后再将空安瓿丢弃; 相似药品分开、隔层摆放; 上诉3例虽最终未对患者造成明显伤害的后果, 但再一次给麻醉医生的日常工作敲响了警钟，用药错误可能对患者造成严重的、甚至致命的伤害。
【参考文献】
[1] Heinze J,Rothe KF,陈伯銮（节译）,等. 药物动脉内误注的意外.国外医学麻醉学与复苏分册,1987，08(06) : 372-372. DOI:
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[4] 氢化可的松注射液说明书
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[8] 浙江省湖州师范学院 温彩霞 付国东 中华现代护理杂志
[9] 《临床药理学》教材
[10] Thalhammer C, Aschwanden M, Kliem M, Stürchler M, Jäger KA. Acute ischemia after intraarterial drug injection. Dtsch Med Wochenschr. 2004;129(45):2405-2408. doi:10.1055/s-2004-835277. PMID: 15529240.
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