“明星”产品奥司他韦的中国研发与生产之路|中国研发|奥司他韦|抗流感|抗病毒|疫苗|艾滋病毒方面

引言

曾经几时，流感的致死人数远远超过第一次世界大战的死亡人数。时过境迁，人类科学不断进步，奥司他韦俨然成为抗流感病毒药物的首选用药。下面，让我们从一起回顾奥司他韦在这场抗流感战役中的岁月更迭。

一、疾病致死人数，

超过第一次世界大战死亡人数

历史背景

20世纪初，曾有一种致命病毒席卷世界。这就是1918年由甲型H1N1流感病毒引起的流感大流行（1918 flu pandemic），也被称为西班牙流感。于1918年1月至1920年12月间爆发，造成当时世界人口约四分之一的5亿人感染，其中1700万至5000万、甚至可能高达1亿人死亡，成为人类历史上最致命的大流行病之一1，远超过第一次世界大战的死亡人数2,3（注：第一次世界大战夺走了大约1600万人的生命）（图1）。

图1 流感大流行期间，堪萨斯州芬斯顿营的一家临时医院

图源自大英百科全书，由华盛顿特区，武装部队病理研究所，英国国家卫生和医学博物馆提供

二十一世纪的流感病毒仍不停息

大流感后，流行毒株经抗原漂变，毒力减弱，转为季节性流感在人际传播，年致死仍高达25~50万人，消耗大量社会资源。此外，流感病毒蛋白每年以<1%的频率发生点突变，可能还受抗体选择压力影响。《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》4显示：据WHO估计，流感在全球每年可导致300万~500万的重症和29万~65万呼吸道疾病相关死亡。

早期流感之所以肆虐为害，主要是人类一直缺乏有效的流感防治措施，如接种疫苗和使用抗病毒药物。目前流感疫苗虽然早已应用于临床，但由于流感病毒的表面抗原发生变异，同时个体的免疫应答能力差异较大和保护期短等原因，现有的流感病毒疫苗尚不能完全有效预防流感的爆发与流行5。

此外，传统的抗流感药物如金刚烷胺和金刚乙胺均属于M2阻断剂，仅存在于A型流感病毒表面，对B型流感病毒无效，且均易产生耐药性，又存在明显的中枢神经系统不良反应，已不再适用于日益变化的流感疾病5。

二、首个口服神经氨酸酶抑制剂

——奥司他韦的诞生

神经氨酸酶（neuraminidase, NA）抑制剂是近年来研制新型抗流感病毒药物过程中取得的突破性进展。这类药物具有对A，B型流感病毒均有效，不易耐药和患者耐受性好等优点，显示良好的临床应用前景。奥司他韦（oseltamivir）横空出世，成为首个口服有效的NA抑制剂5。然而，奇迹并非偶然事件。

1942年，Hirst GK在流感病毒表面发现了一种能将病毒受体从红细胞上除去的酶，即NA。随后Bumet FM等科学家对这种受体损毁机制进行了深入研究，并预言，该酶的抑制剂可能成为有效的抗病毒药物。在此之后的数十年间，不同科学家经过多次探索研发该酶制剂，但仍有缺陷5。

直到上世纪80年代，ColmanPM和同事发表了流感病毒NA的晶体结构及其天然底物神经氨酸的共晶结构，极大地促进了高亲和力、高选择性流感病毒NA抑制剂的合成研究。1993年，扎那米韦（zanamivir）问世，但口服生物利用度仍旧很低（人体低于5%），仅能吸入或鼻腔给药5。

科学是一个不断推陈出新的过程，1997年Kim及其同事在前人的基础上，首次推出奥司他韦，一个兼具口服和高生物利用度（人体可达80%）的早期抗病毒药物，并在1999年于瑞士上市，中文名为达菲®，4周后美国FDA批准其用于13岁以上人群的预防和治疗流感病毒感染（图2）6。

图2 Oseltamivir及其前身的结构示意图

三、禽流感之际临危受命，

打开国产奥司他韦新天地

2005年，H5N1禽流感显露出狰狞面目7（图3），国家发改委紧急向国际企业订购抗流感特效药物奥司他韦，以满足国内50万人份的需求。然而，受制于专利条约和生产压力，彼时我国无法在短时间内满足如此庞大的药量8。此外，奥司他韦的生产工艺相当复杂，生产过程中存在易爆炸、易产生基因毒性杂质等工艺难题，严重限制了其产能，成为生产企业面临的首要挑战8。

关键时刻，北京军事科学院（原为李松院士团队）临危受命，主持建成年产200万人份的生产线，超出原有计划4倍，不仅成功克服了工艺“卡脖子”，还首创了一条全新的奥司他韦药用合成技术路线，并将其命名为“军科奥韦”8。

这一突破性技术不仅彻底消除了原有生产工艺中的爆炸风险，还确保了生产过程中不会生成基因毒性杂质，其产能相比国外企业技术大大提高，有效满足了中国庞大人口在紧急情况下的药物需求。这项卓越的生产技术荣获了我国军事医学科学院规范药品审批制度以来的第一份新药证书——“军药001”号8。

图3 此次疫情共发病家禽16.3万只，死亡15.5万只，扑杀2257.1万只9

四、国内外权威指南推荐，

国产奥司他韦的一路披荆斩棘

此后，2006年东阳光药凭借其卓越的药品生产能力和高品质产品标准，赢得了罗氏奥司他韦专利的正式授权，并在湖北宜都建立了生产基地，正式开启了奥司他韦的本土化大规模生产，其产品以“可威®”为商品名面市10。

2006年东阳光药再次与北京军事科学院携手，共同研发了一种奥司他韦新剂型——磷酸奥司他韦颗粒剂（图4）。该药颗粒均匀性和稳定性良好，易溶于水，用药剂量可根据患者的年龄和体重灵活计算，适合老年人、儿童以及流感重症患者（吞咽不便或者吞咽困难者），该药于2008年获批上市11。

图4 东阳光药公司生产的磷酸奥司他韦颗粒

2017年末，一场肆虐全国的流感正式让奥司他韦进入了公众视野，也让东阳光药生产的奥司他韦颗粒/胶囊（可威®）名声大噪，接下来卫计委发布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》中，也特别推荐了口服抗流感药奥司他韦，尤其儿童抗流感病毒药物奥司他韦颗粒制剂。自此，可威®成为了医生和家长眼中的绝对宠儿，全国很多城市的医院和药房都出现了脱销现象10,12。

米内网数据显示，近年来在中国公立医疗机构终端奥司他韦的销售额飞速增长，从2013年近1亿元增长至2018年25亿元，而东阳光药一枝独秀，市场份额高达87.68%13。

美国儿科学会（AAP）最新发布的《关于儿童流感的预防和控制的建议(2023～2024)》14提出：即便接种流感疫苗，仍有感染的可能性，如出现流感样病症，需启动抗病毒治疗。目前治疗儿童甲型和乙型流感的药物包括奥司他韦、扎那米韦，帕拉米韦和玛巴洛沙韦。其中，奥司他韦具有丰富的儿童临床用药经验，价格相对便宜，且易于服用。AAP认为口服奥司他韦是治疗流感病毒感染所致疾病的首选抗病毒药物之一，这也是AAP唯一推荐用于治疗流感住院儿童的药物。

总结

奥司他韦作为流感首选用药之一，从1999年面世至今，历经科学突破与国产化进程，不仅挽救了无数生命，更在“佑我中华”的使命下，由军事科学院及东阳光药等企业接力，实现了技术自主与大规模生产，彰显了中国医药科技的崛起与担当。

展望未来，我们期待中国与全球制药企业携手努力、并肩合作，共同应对流感的挑战。

参考文献：

[1].https://www.kepuchina.cn/dmkx/shylbt/202007/t20200707_1640582.shtml

[2].https://www.archives.gov/exhibits/influenza-epidemic/

[3].https://www.britannica.com/event/influenza-pandemic-of-1918-1919

[4].国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组. 中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024） [J] . 中华流行病学杂志, 2023, 44(10) : 1507-1530.

[5].程能能,等. 新型口服抗流感药——奥司他韦[J]. 中国临床药学杂志,2002,11(1):55-59.

[6].李青. 流感病毒神经氨酸酶的结构、耐药及新型抑制剂作用的机制研究[D]. 安徽:中国科学技术大学,2012.

[7].https://www.gov.cn/zlzt/gzqlg/content_112382.htm

[8].王璐.新药闯出一片天——记军事医学科学院药物合成研究室创新团队[J].发明与创新(大科技),2014,(09):34-35.