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指南更新精华概览
整理 | 苏旭晗
2024年12月底，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2025.V1版非小细胞肺癌（NSCLC）临床诊疗指南（以下简称指南），此次指南的发布对NSCLC的临床分期、早期及晚期评估和治疗路径等方面进行了较多细节上的修改，并新增了转移性NSCLC生物标志物检测的靶点。医学界特将精华部分整理如下，以飨读者。
一、肺癌的预防和筛查（PREV-1）
本部分新增建议，旨在号召研究者们开展更多研究探索肺癌除吸烟外的其他相关风险因素，提高肺癌早期筛查的效果。
• 新增第2项：不吸烟者的肺癌人数在全球范围内不断增加。有必要开展更多研究，以确定相关风险因素，如环境暴露（如室内和室外空气污染、氡、石棉）、慢性肺部疾病和家族史/遗传易感性，以便在未来加强肺癌筛查。
图1 肺癌的预防和筛查
二、初始评估和临床分期（NSCL-1）
指南小组在该部分对肺癌的临床分期进行了多处细化修改，由此引发了后续一系列的“连锁修改反应”，修改后的临床分期更具有针对性和临床指导意义。本文此部分将NSCL-1处修改及引发的后续修改汇总。
修改了IIIA期中关于T4的描述，将“T4侵犯”修改为“T4浸润”。
• 修改后的IIIA期NSCLC包括：T4浸润，N0-1；T3，N1；T4，N0-1。
在原有分期“单独肺结节”后新增“IIIA期同侧非原发性肺叶（T4，N0-1）”和“Ⅳ期（对侧肺）”，后续的“评估和治疗NSCL-8”中三项同样并列出现，且应用的治疗路径相同。
• 更新后：单独肺结节（IIB、IIIA、IV期）；ⅢA期同侧非原发性肺叶（T4，N0-1）；Ⅳ期（对侧肺）。
指南调整了IVB期（M1c）NSCLC的治疗策略，将原来的直接进入晚期/转移性疾病的系统性全身治疗，修改为与和IVA（M1b）并列，后续均根据NSCL-15中的策略先行评估后再进入系统治疗。
• IVA期、M1b和IVB期，M1c。
• IVB期胸膜转移或播散性转移。
图2 初始评估和临床分期
三、IA期的评估和治疗（NSCL-2）
鉴于近年来立体定向消融性放疗（SABR）在NSCLC领域取得的优秀数据，指南新增推荐，认为其或可成为手术的替代方案。
• 新增脚注I：手术切除被认为是可手术IA期肺癌患者的首选方案，但患者也可通过共同决策了解SABR作为替代方案。
四、IB期的评估和治疗（NSCL-3）
指南此处新增了分子检测的推荐，细分了不同淋巴结转移情况下的评估路径。
随着靶向治疗的繁荣发展，分子标志物检测成为了辅助治疗决策必不可少的步骤。此次指南新增推荐，建议在IB-IIIB期NSCLC中均进行治疗前指定类型的分子评估（涉及NSCL-3、NSCL-5和NSCL-8）。
• 新增治疗前评估：检测表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。
指南将原来简单的“无淋巴结转移”和“有淋巴结转移（N1或N2）”细分为“N0或N1”和“N2或N3”，有助于更好的指导后续评估。
• 无淋巴结疾病改为N0或N1；N1或N2疾病改为N2或N3。
• 建议对于高危的II期患者（尤其是T2b-3，N0），考虑辅助化疗。
图3 IB期的评估和治疗
五、晚期或转移性疾病的系统性全身治疗（NSCL-19）
本部分更新主要基于新靶点的发现及新型药物的成功开发，新增关于晚期/转移性NSCLC生物标志物检测的建议。
• 腺癌、大细胞癌、非特殊类型（NOS）：分子检测，包括EGFR突变（1类推荐）、ALK（1类推荐）、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳跃、RET（1类推荐）、ERBB2（HER2）、NRG1、HER2（免疫组化IHC）。
• 鳞癌：考虑分子检测，包括EGFR突变，ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳跃、RET、ERBB2（HER2）、NRG1、HER2（IHC）。
脚注mm删去了“如果发现了临床上可操作的标记物，根据已确定的标记物开始治疗是合理的”的说法。
• 修改后的脚注mm为：通过活检和/或血浆检测，对EGFR，KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、ERBB2（HER2）、NRG1进行完整的基因分型。可同时或依次进行组织和血浆组合检测。在合适情况下，可考虑缩短检测时间。一种检测方法的结果为阴性（即没有明确的驱动基因突变），则建议使用另一种补充方法。治疗以现有结果为指导，如果结果未知，则将这些患者视为没有驱动癌基因。
• 新增脚注oo：建议在病情进展的某个阶段进行HER2 IHC检测。时间安排应与组织保存相平衡。
图4 晚期或转移性疾病的系统性全身治疗
六、分子和生物标志物突变的治疗路径
指南在NSCL-21至NSCL-35中对EGFR、ALK、ROS1等多个驱动基因阳性的一线治疗推荐进行了更新。
★EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R敏感突变（EGFR ex19del或ex21 L858R）
■ 一线治疗
在“一线化疗期间发现EGFR突变”的情况下，删去原有的“完成原计划的化疗，包括维持治疗”；可能是因为一方面耐药不可避免，另一方面新的靶向药和治疗策略不断涌现，指南小组删去了中断化疗后奥希替尼的首选推荐。
• 更新后：一线化疗期间发现EGFR突变，在培美曲塞+（顺铂/卡铂）（非鳞癌）基础上联用奥希替尼；或中断化疗，并随后给予奥希替尼（首选）/埃万妥单抗+拉泽替尼/阿法替尼/达可替尼/厄洛替尼/厄洛替尼+贝伐珠单抗/厄洛替尼+雷莫西尤单抗/吉非替尼治疗。
• 新增脚注xx：如果对当前治疗反应良好，则继续治疗是合理的（也适用于NSCL-24、NSCL-27、NSCL-30、NSCL-33、NSCL-34和NSCL-35）。
图5 EGFR ex19del或ex21 L858R的一线治疗
■后续治疗
• 在“奥希替尼/埃万妥单抗+拉泽替尼治疗后进展”，建议对有症状的脑转移，考虑对局限性病变进行根治性局部治疗（如立体定向放射治疗SRS）（也适用于NSCL-23、NSCL-28、NSCL-29和NSCL-31）。
• 新增脚注bbb：中枢神经系统疾病的明确局部治疗可包括无症状病变，根据部位、位置和水肿等因素，这些病变有症状进展的风险(也适用于NSCL-23、NSCL-28、NSCL-29和NSCL-31）。
• 新增脚注ccc：EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变不作为选项。
图6 EGFR ex19del或ex21 L858R的后续治疗
★ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK1/2/3基因融合、METex14跳跃突变、RET重排
指南对上述几种驱动基因阳性的一线治疗进行了一致更新，删去原有推荐“一线化疗期间发现xx驱动基因阳性”中的“完成原化疗计划，包括维持治疗”，直接改为“中断化疗，并给予相应的单药/联合靶向药治疗”，侧面反映了近年来靶向治疗在基因突变阳性NSCLC领域取得的成就。
以ALK重排为例：
■ALK重排的一线治疗
• 在“一线化疗前发现ALK阳性”，将塞瑞替尼（1类）从“其他推荐”调整为“某些情况下有用”。
• 在“一线化疗期间发现ALK阳性”中，删去原有的“完成原计划的化疗，包括维持治疗”，修改为：中断当前治疗，同时给予阿来替尼（首选）/布格替尼（首选）/洛拉替尼（首选）/塞瑞替尼或克唑替尼。
图7 ALK重排的一线治疗
★PD-L1阳性（≥1%）治疗路径（NSCL-38）
本部分修改了体能状态（PS）评分和脚注部分。
2025.V1版指南在NSCL-38部分删去了PS评分，即判断PD-L1表达水平后，不再先进行PS评分后进入诊疗路径，而是直接进入NSCL-J和NSCL-K的治疗推荐部分。
• 移除PS评分，现PS评分按照NSCL-J和NSCL-K中描述（也适用于NSCL-39）。
指南增加RET、ROS1重排与ALK重排并列，认为其不能从PD-1/PD-L1抑制剂中取得显著获益。
• 更新后的脚注ttt：PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症可能包括活动性或既往记录的自身免疫性疾病和/或目前使用免疫抑制剂；某些致癌驱动因素（即EGFR ex19del/L858R、ALK、RET或ROS1重排）已被证明与PD-1/PD-L1抑制剂获益较少相关。如有禁忌症，请参考NSCL-K 1 of 5（腺癌）或NSCL-K 2 of 5（鳞癌）。
• 删除脚注：无论PD-L1状态如何，PS 3患者均可选择阿替利珠单抗单药治疗。阿替利珠单抗和hyaluronidase-tqjs皮下注射可替代阿替利珠单抗静脉注射。与阿替利珠单抗静脉注射相比，阿替利珠单抗和hyaluronidase-tqjs皮下注射的剂量和给药说明有所不同（也适用于NSCL-39）。
图8 PD-L1阳性（≥1%）治疗路径
七、放射治疗原则（NSCL-C）
本部分新增SABR治疗早期NSCLC的一项推荐。
基于美国Verma V[1]等人的一项回顾性研究，指南在“SABR治疗淋巴结阴性早期NSCLC”部分，推荐大肿瘤患者可同步进行SABR+化疗，或可延长生存获益。
• 新增项：回顾性数据表明，在进行SABR的同时进行化疗可为大肿瘤（≥5cm）患者带来生存优势。对于大肿瘤患者，如果选择化疗是安全的，可以考虑进行辅助化疗。
八、围手术期全身治疗（NSCL-E）
★辅助全身治疗（NSCL-E 1 of 6）
指南扩大了辅助全身治疗术前评估范围，即“有免疫检查点抑制剂禁忌症”的肿瘤≥4cm或结节阳性的患者也应该进行术前治疗评估。
• 更新后：应该对肿瘤≥4cm或淋巴结阳性且无免疫检查点抑制剂禁忌症的所有患者进行术前治疗评估，并着重考虑免疫检查点抑制剂+化疗。
★辅助化疗（NSCL-E 4 of 6）
本部分对涉及分期的多处细节进行了更新。
• 第1项修改：对于IB和IIA期（T2b，N0）且边缘阴性的患者，建议针对高危特征进行辅助化疗。
• 第2项修改：对于IIB期（T1 abc-T2a，N1）、IIB期（T3，N0；T2b，N1）、IIIA期（T1-2，N2；T3，N1；T4，N0-1）、IIIB期（T3-4，N2）和边缘阴性（R0），推荐辅助化疗为1类。
• 第3项新增：以下列出的所有化疗方案均可用于序贯化疗/放疗（RT）。
• 第4项修改：检测PD-L1状态、EGFR突变和ALK重排情况（II-IB-IIIA期、IIIB[T3-4，N2]）。
图9 辅助化疗
★手术切除后的全身治疗（NSCL-E 5 of 6）
本部分修订与前文处的更新类似，细化了分期，强调了治疗前的评估。
• 第1项修改：检测PD-L1状态、EGFR突变和ALK重排情况（IB-IIIA期、IIIB期[T3-4，N2]）。
• 新增第2项：肿瘤≥4cm完全切除或淋巴结阳性的NSCLC患者应接受额外的全身治疗评估。
指南删去了全身治疗用药原有的分期限制，包括阿来替尼、奥希替尼、阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗，更新后的适用范围如下：
•阿来替尼：适用于完全切除的II-IIIA或IIIB（T3，N2）期ALK重排阳性的NSCLC患者（1类推荐）。
•奥希替尼：适用于既往接受过辅助化疗或不符合接受铂类化疗条件的完全切除的IB-IIIA期或IIIB期（T3，N2）EGFR ex19del，ex21 L858R突变阳性NSCLC患者（1类推荐）。
•阿替利珠单抗：用于既往接受过辅助化疗且无免疫检查点抑制剂禁忌症，且PD-L1≥1%、EGFR ex19del或ex21 L858R突变或ALK重排阴性的完全切除的IIB-IIIA期、IIIB期（T3、N2）或高危IIA期NSCLC患者（1类推荐）。
•帕博利珠单抗：
用于既往接受过辅助化疗且无免疫检查点抑制剂禁忌症的EGFR ex19del或ex21 L858R突变或ALK重排阴性的完全切除的IIB-IIIA期、IIIB期（T3、N2）或高危IIA期NSCLC患者，疗程最长一年（1类推荐）。PD-L1<1%患者的获益尚不明确。
对于既往接受过新辅助帕博利珠单抗+化疗的完全切除的II-IIIA期或IIIB期（T3、N2）NSCLC患者，疗程最长39周（1类推荐）。
•度伐利尤单抗：适用于既往曾接受过新辅助度伐利尤单抗+化疗，且无已知的EGFR突变或ALK重排的肿瘤≥4cm完全切除和/或淋巴结阳性NSCLC患者，（1类推荐）
•纳武利尤单抗：适用于既往接受过新辅助纳武利尤单抗+化疗，且未发现EGFR突变或ALK重排的完全切除的II-IIIB期NSCLC患者（1类推荐）。
图10 手术切除后的全身治疗
九、分子和生物标志物分析原则（NSCL-H）
本部分对EGFR、ALK、HER2三个分子靶点的分析原则进行了更新。
★EGFR基因突变/ ALK基因重排
指南扩大了EGFR TKI的应用范围，从原来的“IB-IIIA和IIIB（T3、N2）”期改为“IB-IIIC”，并新增了ALK重排TKI治疗的建议。
• 修改：当考虑辅助TKI治疗IB-IIIA期和IIIB期（T3、N2）NSCLC时，应进行EGFR突变分子检测。虽然切除标本的检测过程在技术上可能更简单，但初步诊断性活检标本也可用于此适应症的检测。
• 新增：当考虑对IB-IIIB期NSCLC进行TKI治疗时，应进行ALK重排突变的分子检测。虽然切除标本的检测过程在技术上可能更简单，但初步诊断活检标本也可用于该适应症的检测。
图11 EGFR突变/ALK重排分析原则
★HER2阳性
本部分主要新增了HER2过表达的内容。
• 由ERBB2编码的HER2可在多种恶性肿瘤中过表达。
• HER2过表达被定义为IHC 3+。
• 目前，尚无针对NSCLC中HER2染色的特定IHC抗体克隆的建议。
• 目前，抗HER2单克隆抗体/抗体偶联药物（ADC) 治疗的评分标准是基于最初应用于胃癌的标准，该标准采用的评分标准与乳腺癌不同，而且小活检标本与切除标本采用的评分标准也不同。
图12新增HER2过表达
十、晚期或转移性疾病的靶向治疗或免疫治疗（NSCL-J）
本部分更新了驱动基因阳性NSCLC的靶向治疗方案。
• EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变：删去了埃万妥单抗+卡铂+培美曲塞（非鳞癌）。
基于2022年美国肿瘤学会年会（ASCO）上公布的eNRGy研究数据[2]，本次指南新增zenocutuzumab-zbco作为NRG1融合阳性NSCLC患者的后续治疗选择。值得一提的是，zenocutuzumab-zbco在不久前的2024年12月4日，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于既往全身治疗期间或之后疾病进展，且携带NRG1基因融合阳性的晚期NSCLC和晚期胰腺导管腺癌（PDAC）成人患者。
• NRG1融合：新增zenocutuzumab-zbco作为后续治疗。
基于DESTINY-Lung01研究[3]中德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC患者中的优秀数据，指南新增德曲妥珠单抗作为HER2阳性IHC3+的后续疗法。
• HER2阳性IHC3+：新增德曲妥珠单抗作为后续疗法。
图13 晚期或转移性疾病的靶向治疗或免疫治疗
十一、晚期或转移性疾病的系统性全身治疗（NSCL-K）
部分的更新衔接了NSCL-38，将原来针对腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS的“PS 0-1”和“PS 2”，合并为“PS 0-2”；现所有推荐均针对PS 0-2（也适用于NSCL-K 2 of 5）。
并修改了栏目标题，补充了“无EGFR ex19del或ex21 L858R突变；ALK、RET或ROS1重排”，修改后的标题分别为：
• 无PD-1/PD-L1抑制剂禁忌症，且无EGFR ex19del/L858R突变；ALK、RET或ROS1重排；
• 有PD-1/ PD-L1抑制剂禁忌症，或有EGFR ex19del/L858R突变；ALK、RET或ROS1重排。
对“某些情况下有用”个别药物的推荐级别进行了调整：
• 吉西他滨/多西他赛和吉西他滨/长春瑞滨从“1类推荐”降为“2A类”（也适用于 NSCL-K 2 of 5）。
图14 晚期或转移性疾病的系统性全身治疗
参考文献：
[1] Verma V, McMillan MT, Grover S, Simone CB 2nd. Stereotactic Body Radiation Therapy and the Influence of Chemotherapy on Overall Survival for Large (≥5 Centimeter) Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;97(1):146-154. doi:10.1016/j.ijrobp.2016.09.036
[2] Schram AM, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers [abstract]. J Clin Oncol 2022;40(Suppl):Abstract 105.
[3] Smit EF, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024;25:439-454
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审核专家：徐蔚然教授
责任编辑：Sheep
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