文 | 菠萝
（一）
最近有个朋友找我咨询，他爸爸刚确诊2期肿瘤，医生建议的方案是手术+8个周期化疗。他爸爸很怕化疗，问能不能少做几次？医生说，指南建议是8个周期，做少了效果不好，容易复发。
但他到底做几个化疗周期最好，医生其实并不知道。或许他癌细胞容易耐药，8个周期根本不够，回头还会复发；或许他癌细胞对化疗很敏感，2个周期就够了，多余化疗纯属增加副作用；又或许手术已经把他癌细胞都切干净了，根本不需要化疗。
没有上帝视角，该怎么决定呢？
真实世界里，医生通常会用指南推荐的“标准方案”。
指南里都是临床试验成功的方案，按照它来做，不会差到哪儿去，比瞎治强多了，但对个人，并不意味着总是最好的选择。“标准方案”是参考，守住的是治疗底线，但不是上限。指南来自成功的临床研究，“标准方案”是对一群患者而言，平均的最佳疗法之一，但问题是，世界上没有一个人是“平均病人”。
就像要请一群山东人吃饭，主食的“标准方案”肯定是馒头，整体不会跑偏。但具体到某一个山东人，最佳主食是哪个，就很难讲了。米饭、面包、面条、甚至这人压根不吃主食都有可能。
世界上没有两个完全相同的癌症患者。中国每年400多万患者，就是400多万种不同的癌症。理论上，每个患者都应该定制个性化治疗，但显然不现实。
选择对某个患者的最佳疗法，对医生而言，也是非常困难的事情。医生一般是在“标准方案”指导下，根据自身经验做调整，在治疗不足和治疗过度之间谨慎地寻找平衡。这就是肿瘤治疗的难点所在。
我妈妈当年乳腺癌就是这样，本来医生建议的标准治疗是手术+化疗+放疗，但阴差阳错之下，她错过了放疗机会，根本没做，但结果毫无影响，现在已经康复20年了。回头看，很显然不做放疗对她才是最好的选择。
患者经常有一些很难回答的问题。
比如，早期患者，手术切得很干净，统计上说90%都治愈了，那怎么知道我是那90%，还是那10%？
中期患者，手术很成功，还要不要做满化疗和放疗？做吧，担心副作用太大，不做吧，担心复发，后续更麻烦。
晚期患者，用新型免疫药后，效果很好，肿瘤完全消失了。能不能停药？停吧，担心复发，不停吧，担心副作用，也担心越来越瘪的钱包。
如何能找到对患者最好的个性化方案？最重要的就是寻找更客观的预测指标。
最近几年，微小残留病灶（英文缩写MRD，Minimal Residual Disease）检测的突破，为解决这个问题提供了一种思路。
这是现在很热门的前沿概念，如果你现在还没听过这个词，以后肯定会听到，今天就聊聊它。
图片来源：公共图片库
（二）
微小残留病灶检测，顾名思义，就是检测体内是否还残留有少量的癌细胞。
知道有没有残留癌细胞很关键，它是复发的原因，也是继续治疗的原因。逻辑很简单，有残留细胞就继续治疗，没残留细胞就不用治。
如果残留癌细胞很多，判断起来很容易，拍CT，测肿瘤标记物，甚至有时肉眼都能看到。但这些方法敏感性不够，在残留癌细胞不多的情况下，根本测不出来。CT上看到1公分的肿瘤，已经包含几亿个细胞了！
我们所谓的“肿瘤消失”，是CT片子上看起来消失了，或者肿瘤标记物阴性了，但这并不代表真的100%没有癌细胞了。如果体内哪儿躲了几千、几万、甚至几十万个癌细胞，现在基本是检测不出来的。就像家里打扫完卫生，看起来很干净，但角落如果遗落了一些灰尘，很难发现。
我们需要更敏感的方法！
循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测的成熟，给了我们新希望。
循环肿瘤 DNA检测，也被称为“液体活检“，是通过检查血液中的肿瘤DNA，来判断体内是否有肿瘤细胞。
血液里之所以有肿瘤DNA，是因为肿瘤细胞不断生长，也不断死亡，突变DNA会不断被释放到血液中。如果能分析血液中的突变DNA，就能知道有没有肿瘤，也能知道肿瘤的类型。
但这件事儿长期一直不成功，因为它很难。即使肿瘤患者身上，血液里DNA基本都来自正常细胞的，来自癌细胞不到0.1%，要想在里面分析突变DNA，真的就是四个字：大海捞针！
但最近，液体活检成功，大海捞针真的实现了！
液体活检有三大应用领域：肿瘤诊断、肿瘤筛查和肿瘤监控。
液体活检最成熟的应用是肿瘤诊断和分型。比如，有些肺癌患者无法穿刺，医生就会抽血做液体活检，分析癌细胞到底是什么基因突变，从而决定是用化疗、靶向药还是免疫药。
液体活检另一个积极探索的领域是健康人的肿瘤筛查。现在癌症筛查效率很低，只有少数癌症有筛查方案，而且每种癌症筛查方法还不一样。抽一管血就能筛查多种癌症，是大家的梦想，最近这块儿也有突破，就连难以筛查的胆管癌、胰腺癌、卵巢癌等都看到了希望，下次有机会再展开讲讲。
液体活检用于肿瘤监控，就是今天要聊的微小残留病灶MRD检测。
准确判断是否有残留癌细胞，是给患者提供有效个性化治疗，让癌症真正变成慢性病管理模式的前提。
以前只能靠经验猜，导致有的患者治疗过度，有的患者治疗不足。
MRD这个概念，最早是成功用于白血病的。最开始，MRD并不是检测的循环肿瘤 DNA，而是检测白血病细胞本身。
因为白血病细胞本身就是血液系统癌症，通过血液或骨髓样本监测有没有少量白血病细胞相对容易。所以白血病治疗结束后，会定期检查MRD，如果是阴性，那岁月静好，如果是阳性，还越来越多，就提示复发。
但实体瘤直接在血液里找细胞不太行，因为即使有残留细胞，能跑到血液里的也是凤毛麟角，很难发现。
直到液体活检技术成熟后，检测循环肿瘤 DNA取得成功，才让MRD从血液肿瘤扩展到了实体瘤。尤其在肺癌、乳腺癌、肠癌等常见肿瘤类型中，积极数据已经越来越多。
如果说微小残留病灶就像家里打扫完卫生后，沙发底下、墙角缝里藏着的灰尘。MRD检测就像是拿着灰尘扫描仪，到处搜索落网之鱼。
大家可以看出来了，MRD本质上就是一种“肿瘤标记物”，只不过比传统使用的那些CA125、CA199啥的敏感和特异很多。当然，也要贵不少。
（三）
定期监控MRD是阴性还是阳性，能帮助一些困难的决策：
比如，早中期患者，手术和该做的治疗都做了，怎么知道会不会复发？
以前基本只能等。现在，如果MRD持续阴性，就应该安全，反之，哪怕手术看似切得很干净，但MRD是阳性，那就说明某些地方还有残留细胞，很可能会复发。
今年发表了英国做的长达12年的乳腺癌MRD随访研究（代号为EBLIS）。近200例早中期乳腺癌患者，在手术等治疗后，开始定期做MRD检测。
以前我们把这些患者当作一个整体来统计复发率和生存期，但有了MRD检测，发现这里面其实是截然不同的两类患者：治疗后MRD 阳性的患者，肿瘤复发概率很高，而MRD阴性的患者，尤其是持续监测都是阴性的患者，几乎没有一个人出现肿瘤复发，一直都活得好好的，其实就是治愈了。
图片来源：参考文献
哪怕复发，MRD也能提前发现。这次研究中，对于复发患者，MRD 检测可以比影像提前近一年发现，最早的一个患者提前了超过3年！
复发肿瘤在影像上被看到，细胞数量已经不少了，如果能提前1~3年发现，那治疗起来肯定更容易，就像一个黑社会还没成型的时候，瓦解起来更简单。
肠癌里面研究也有类似发现。《新英格兰医学杂志》发表的代号为DYNAMIC的试验证实，MRD可以指导2期肠癌患者的精准治疗。
手术后MRD持续阴性的患者，即使不化疗，3年无复发生存率也高达92.5%，这个数字比MRD阳性、接受过化疗的患者还要高。
未来，对于MRD持续阴性患者，减少治疗强度，降低副作用，是大势所趋。
（四）
另一个患者常常面临的问题是：如果抗癌新药效果很好，肿瘤消失了，到底需要用多久？停药吧，害怕复发；一直用吧，钱包受不了，何况还有副作用。
PD-1免疫药指南推荐用2年，我一般也是这么建议。但显然这是人为规定的数字，凭啥不是23个月或者25个月？对吧。
我们知道，肯定不是所有人都需要用2年，因为现实中很多人因为副作用太大，或者是钱不够，都没有用满，肿瘤也并没有复发。
但怎么知道停药是不是安全？以前不敢冒险，都是尽量用两年再说。但最近有临床研究发现，如果MRD检测持续阴性，就可以考虑提前停药，后续复发风险很低。
靶向药也是类似情况。
中国肺癌大咖吴一龙教授的团队最近发表了一个很有意思的研究。他们对比了60例用EGFR靶向药效果非常好的中晚期肺癌患者。他们看起来都一样，用药后都达到了完全缓解，影像学看不出问题，肿瘤标记物也正常，做了一次MRD检查也是阴性。
这个研究的目的是回答两个关键问题：
1.他们能停药吗？
2.如果停药后复发，再用药还有用吗？
事实证明，这群看起来一样的患者，其实有三类：
第一类患者停药后真的一直没事儿，一直MRD阴性，停药是明智选择。
第二类患者停药后很快MRD就转阳了，说明他们最高危，不能停药，甚至应该考虑加药。
第三类最有意思，他们介于前面两者之间，停药后短期没事儿，但过一阵子MRD或肿瘤标记物就转阳了，肿瘤出现复发。
患者和患者确实是不同的。下一个重要问题：停药后复发的患者，再用药效果还会好吗？
答案是肯定的！复发患者重启靶向药治疗后，依然有高达96%的患者肿瘤再次显著缩小，有一部分患者又实现了完全缓解。
从这个研究看起来，根据MRD情况来决定停药与否，是个更好的选择。如果MRD阴性，就可以考虑停药，并持续监控MRD，如果一直阴性，就不用担心，如果啥时候出现阳性，就再次用药。
还需要更大规模研究来重复这个结论，如果成功，我们就离把癌症真正当慢性病管理又近了一步。
这个思路并不新鲜，我们管理糖尿病和高血压就是这样：如果血糖或血压超标，就用药。如果改变生活习惯后，血糖和血压恢复正常，那就可以停药。回头如果又高了，再吃药控制。
血糖和血压能这么做，就是因为我们有很好的持续检测手段。以前癌症没法这么做，是因为检测水平不行，随着MRD技术的成熟，我们看到了希望。
我们既不希望大家盲目地一直吃药，觉得自己永远是患者，也不希望大家盲目地停药，觉得自己啥事儿没有。
（五）
微小残留病灶MRD检测在实体瘤中的应用探索才刚刚开始，还有很多挑战。
比如，它现在并不适合所有癌症，主要因为有些肿瘤释放到血液里的突变DNA很少，所以检测很困难。
另外，MRD技术本身还在优化和发展中，现在行业内公司使用的技术有所不同，大家都觉得自己的最好，争议肯定还会继续，相信最后还是临床效果好，性价比高的方案胜出。
MRD广泛应用的一个障碍是费用。现在它还很贵，做一次数千元，如果长期定期监控，经济负担着实不小。不过随着使用的人越来越多，技术越来越成熟，价格肯定会下降。
不管怎么样，微小残留病灶MRD这件事儿本身的意义无需置疑，对癌症精准治疗意义重大，应用肯定会越来越广。期待更多研究结果，也期待更可及的价格。
致敬生命！
致谢：感谢广东省人民医院吴一龙教授对本文的建议和审核。
*本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1. Serial Postoperative Circulating Tumor DNA Assessment Has Strong Prognostic Value During Long-Term Follow-Up in Patients With Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2024 Apr:8:e2300456.
2. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med 2022;386:2261-2272
3. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2024 Jul 1;10(7):932-940.
4. Minimal residual disease as a target for liquid biopsy in patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jan;22(1):65-77.
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