心未来
近日，美敦力（NYSE：MDT）宣布，其Harmony 经导管肺动脉瓣（TPV）系统已经获得CE标志，该产品用于治疗先天性心脏病，并且专门针对肺动脉瓣重度关闭不全（血液向后漏入心脏右下腔室）所设计，为 具有原发性或手术修复的右心室流出道（RVOT）的先天性心脏病患者 提供了一种微创替代心脏直视手术的方法。
Harmony TPV系统于2021年3月获得美国FDA批准上市，作为全球首款自膨胀肺动脉瓣，曾被FDA认定为“突破性设备”，该产品以自膨式释放机制替代往日的球扩式，一度在心血管市场掀起巨大水花。
但在2022年4月， Harmony由于输送导管问题被 FDA 要求 I 级召回 。美敦力在 2023年2月重新推出了该系统。目前，已有约2200人植入了Harmony瓣膜，此次在欧盟获得 CE 标志将使其在欧洲的商业化进一步发展。
# 曲折的商业化之路
Harmony经导管肺动脉瓣（TPV）是全球首款自膨式肺动脉瓣，此前上市的TPVR产品主要为球扩式瓣膜，例如美敦力的Melody和爱德华的Sapien。而球扩瓣型号较小，不适合因长期PR而出现瘤样扩张的RVOT解剖学特点，进一步导致了TPVR使用量受限。 Harmony获批，不但解决了球 扩 瓣 型号偏小的问题，还让美敦力 在TPVR领域实现了 对爱德华的领先 。
可惜好景不长， 上市刚满一年，美敦力便收到 6 起有关其输送导管在使用过程中断裂的投诉 。2022年3月2日，美敦力即对Harmony的导管输送系统发起召回， 理由便是在放置TPV的过程中，将胶囊固定在输送导管末端的粘合可能会断裂。
断裂可能会导致手术延迟，或须额外安排手术。而一旦在手术过程中发生断裂，可能就会对患者造成严重伤害。这些风险包括：阻止血流和/或完全阻塞（栓塞或闭塞），撕裂和/或分裂（穿孔或夹层），或对患者血管其他类型的损害。
该次召回被FDA列为 I 级，意味着会造成严重死亡或伤害，让人不免联想到美敦力15年前获批的同系列TPVR产品Melody，该产品也曾因支架断裂问题饱受诟病。
Melody和Harmony商业化接连受阻 ，美敦力在TPVR领域的辉煌故事也暂告一段落。但在2023年2月22日，美国FDA宣布美敦力重新推出了Harmony经导管肺动脉瓣系统，并公布了两年试验结果。研究结果显示，0%的血管损伤需要干预，99%的人没有严重的支架断裂，99%的人在2年内没有/有轻微的PR。
“卷土重来”也不难理解，随着爱德华、波士顿科学、雅培等纷纷入局，扎堆、过剩、内卷已成为TAVR市场的真实写照，在这一领域美敦力的全球市场份额甚至不敌爱德华的一半，寻找新的突破口是当务之急。
根据弗若斯特沙利文分析，在全球范围内，主要受法洛氏四联症(ToF)及其他RVOTD患者人数增加推动，TPVR合资格患者人数从2014年的62500人增加到2018年的76,100人，预计到2025年将增加到 127700人。
在此背景下，Harmony TPV被看做公司的另一个王牌产品。其实TPVR是人类掌握的第一种经导管的瓣膜置换技术，相比于TAVR，TPVR在临床上的应用还早了两年。
相比此前的球扩瓣Melody、Sapien XT与Sapien 3，美敦力Harmony TPV采取的自膨瓣直径范围更大，且无需球囊辅助，操作更简单，手术费用也更低，有望成为后续TPVR的主流设计。
# Harmony 经导管肺动脉瓣
Harmony™ TPV适用于治疗患有严重肺动脉瓣反流（即超声心动图确定的严重肺动脉瓣反流和/或心脏磁共振确定的肺动脉反流分数 ≥ 30%）的儿童和成人患者，这些患者具有自然或手术修复的右心室流出道（RVOT），并且临床上适用于外科肺动脉瓣置换术。
Harmony TPV有两种尺寸(TPV 22和TPV 25) ，由自膨胀镍钛合金金属丝支柱（该框架由单独的线材支柱组成，旨在符合原生RVOT解剖结构）、针织涤纶织物和猪心包组织瓣组成。
其使用聚四氟乙烯(PTFE)浸渍聚酯缝线(TPV 22)或超高分子量聚乙烯(UHMWPE)缝线(TPV 25)缝合。猪心包组织瓣采用专有的α -氨基油酸(AOA)抗矿化处理。
Harmony DCS 是一种一次性使用、血管内、在线输送导管，包含一个加载系统。DCS 具有 25 Fr 交叉轮廓，与市售的 0.035 英寸血管内导线兼容。
DCS输送系统可搭载TPV22和TPV25两种尺寸瓣膜。全鞘输送系统可通过脉管系统高度追踪。
加载系统有助于简化瓣膜的装载，符合人体工程学的手柄有助于在最终部署时拔出和释放瓣膜。
在Harmony经导管肺动脉瓣植入过程中，将一根末端折叠了该产品的细空心管（导管）通过腹股沟或颈部的静脉插入心脏右侧，然后将瓣膜从导管中释放出来。
该产品可以自行扩展，并靶向锚定到右心室流出道，在心脏安装到位后，它将像一扇门一样打开和关闭，使得血液向正确的方向流动。
# 多中心研究结果
一项发表于2024年5月的多中心研究结果，涵盖了截至2022年4月30日在美国11个中心接受TPVR的患者。主要复合终点包括血流动力学功能障碍（肺瓣反流大于轻度和RVOT平均压差>30 mm Hg）和RVOT再次干预。
累计入组243名肺瓣置换术（TPVR）的患者，71%的患者有法洛四联症和21%的患者有瓣膜性肺动脉狭窄（21%）。
结果显示：
手术的即刻成功率达到了99.6%，严重不良事件发生率仅为4%，没有发生器械栓塞或死亡。
手术后86%的患者住院时间不超过1天，19%的患者出现了需要治疗的室性心律失常。
在中位13个月的随访期间，98%的患者血流动力学功能良好，1年和2年时无复合终点事件率为99%和96%。
共有5名患者死亡，其中包括1例COVID-19、2例不明原因和2例细菌感染。
手术后肺动脉瓣反流和瓣周漏显著减少，右室流出道压差也得到了有效控制。
# TPVR产品进展
TPVR装置按其原理可以分为球囊扩张瓣膜和自膨胀瓣膜。当前全球共有5款获批上市的TPVR器械： Melody, SAPIEN XT, Harmony, Sapien 3 with Alterra, VenusP-Valve。
球囊扩张瓣膜有美敦力公司的Melody瓣膜和爱德华公司的Sapien系列 （Sapien XT和Sapien 3），后者最初是用于经导管主动脉瓣置换术（TAVR），后被证实也适合用于TPVR。这两种瓣膜是目前使用量最多的两款瓣膜，均已获得欧盟CE认证及美国FDA认证。
自膨胀瓣膜国外主要有美国美敦力的Harmony和韩国的Pulsta瓣膜 ，前者已经获得FDA认证，后者已经完成欧洲的临床试验，等待欧盟CE认证审批。 国内瓣膜包括Venus-P及 PT-Valve ，其中Venus-P已获得欧盟CE认证及国家药品监督管理局认证上市，PT-Valve完成中国上市前临床试验入组。
然而，Melody瓣膜支架容易发生支架断裂，荟萃分析显示其支架断裂发生率达12.4%。采用预先置入固定支架技术后，该并发症发生率显著下降。研究还显示Melody瓣膜长期再介入率及感染性心内膜炎发生率均高于Sapien系列瓣膜。
Harmony与Sapien系列的临床不良事件率也得到关注。FDA披露的安全性与有效性数据显示，这两款瓣膜的心率失常率很高。其中，60名采用Alterra支架植入29mm型号Sapien 3瓣膜的患者，术后6个月有20名患者出现心率失常， 心率失常率高达33.3% ；而71名植入Harmony瓣膜的患者，术后6个月有21人出现心率失常， 心率失常率达23.9% 。专家推测，这两款瓣膜的支架形态（均为向外扩张型）或许是引发心率失常的原因之一。
其实国内TPVR与国外相比有较大差异。中国有不少患者存在右室流出道瘤样扩张的独特解剖特征，以Melody和Sapien系列为代表的球扩瓣往往不适合国内患者，尤其是右室流出道过大的患者。因此，相比于国外先进行球扩式瓣膜、后进行自膨式瓣膜的研发趋势， 我国首先进行的是自膨式瓣膜的研发 。
据弗若斯特沙利文的资料，预期2020年至2025年期间，我国TPVR患者将增加至41000人，渗透率将从1.7%增加到10.8%，市场将从12.1百万美元增至118.5百万美元，复合年增长率为57.8%。
启明医疗的 VenusP-Valve是中国首款经导管肺动脉瓣置换术（TPVR） 器械 ，也是 全球 首个获得FDA批准进行临床研究的国产人工心脏瓣膜 ，预计可于2026年在美国及日本同步获批上市。8年随访显示，VenusP-Valve的主要终点达成率为 97.7%，患者右心室功能和血流动力学功能显著改善，再次印证了VenusP-Valve的长期安全性及有效性。
迈迪顶峰的 PT-Valve是国内第二款自膨式经导管肺动脉瓣膜 ，正在开展多中心正式临床（已完成10+例），它是对称性镍钛合金框架，支架两端柔软、中部瓣位小而硬，流出端与中部半不连续，放射标记及释放锚，猪心包全覆盖，猪心包瓣叶和密封膜，21F-12F输送系统。
随着TPVR在临床应用及证据的增多，已逐步成为解剖合适患者的首选治疗。中国患者有右室流出道瘤样扩张的独特解剖特征，国内自主研发的自膨胀瓣膜以其独特的设计更适应于此类患者，前期临床试验在安全和有效性方面均获得良好结果。但是，存在一定的远期瓣膜功能障碍发生率，TPV-in-TPV可以更持久地缓解再发的右心室流出道梗阻和肺动脉瓣返流，可能目前是TPVR再介入治疗的首选。
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