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编辑 | 宋文法

人类的衰老不仅与遗传因素有关，还与多种外源性因素有关，包括肠道菌群。肠道菌群已被证实会随着年龄的增长而变化，并且肠道菌群代谢物可影响衰老相关疾病的发生发展。

此前研究显示，肠道菌群代谢物，如三甲胺-N-氧化物和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），可加速与年龄相关的疾病的发展。然而，尚不清楚这些代谢物如何引发细胞衰老以及对人类衰老的影响机制。

2025年1月10日，复旦大学基础医学院赵超团队在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence "的研究论文。

研究显示，随着年龄的增长肠道菌群会发现改变，老年人体内苯乙酸（PAA）及其代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的水平增加，而PAGln可驱动宿主细胞衰老，PAGln通过激活肾上腺素受体-AMPK信号传导诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，启动了细胞衰老信号。

此外，阻断肾上腺素受体和AMPK的磷酸化，可阻止PAGln诱导的体内细胞衰老，这意味着潜在的抗衰老疗法。

图：参考文献

在这项研究中，研究人员通过代谢组分析发现，健康人群队列血浆中PAGln水平随着年龄的增长而增加。

进一步分析发现，随着年龄的增长，人群肠道内PAGln生成相关酶α-酮异戊酸铁氧还蛋白氧化还原酶（VOR）相关基因簇的丰度增加。在中国和荷兰队列中，研究人员证实了VOR基因簇与年龄呈正相关的普适性特点。

研究人员进一步使用厌氧培养组学证明老年人群的粪便较年轻人具有更强的苯乙酸生产能力。增龄小鼠模型中也观察到了人群相似的结果，苯乙酰甘氨酸随年龄的增加，而这种年龄依赖的增加可被广谱抗生素的使用而消除，这证明了老年人肠道菌群携带更多参与PAA生产的基因，并表现出强大的生成PAA的能力。

接下来，研究人员发现，PAGln可诱导体内外细胞衰老的发生。

PAGln在体内和体外均引发细胞衰老（图：参考文献）

机制分析发现，PAGln可通过激活肾上腺素能受体-AMPK信号轴，诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，增加了线粒体内超氧化物和细胞内ROS水平。

此外，阻断肾上腺素能受体和AMPK的磷酸化可缓解PAGln诱导的线粒体功能紊乱，并缓解PAGln诱导的DNA损伤。在体低剂量的卡维地洛阻滞可缓解PAGln诱导的体内细胞衰老的发生，这可能是阻断衰老的一个潜在干预靶点。

总之，研究首次揭示了PAGln作为肠道微生物与宿主共代谢物，推动宿主细胞衰老的分子机制，为开发基于肠道微生物和代谢物调控的抗衰老干预策略提供了新方向。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00795-w

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