撰文丨菠萝西瓜
癌症是欧洲和北美儿童因疾病死亡的主要原因。儿童癌症通常采用复杂的多模式治疗方案，包括化疗、放疗和手术的组合。然而，尽管有这些强化治疗，一些儿童实体瘤要么对治疗有抵抗力，要么在初始反应后就迅速复发。近年来，为了开发更有效的治疗方法，已经开发了大型精准医疗计划，目的是从患有治疗抵抗性或复发性儿童癌症的患者中识别肿瘤组织中可靶向的基因变异。然而，人们对肿瘤在诊断和复发之间如何演变以及复发时肿瘤活检对最具侵袭性的疾病亚克隆的代表性的了解有限。分层医学儿科 （Stratified Medicine Paediatrics，SMPaeds） 是英国的精准医疗计划，为复发或治疗抵抗性疾病时接受活检的患者提供快速周转临床级测序和临床报告。SMPaeds的明确目标是识别可能对分子靶向治疗剂有反应的患者，并发现癌症复发的基因组和表观遗传决定因素。除了临床计划外，还获得了存档组织样本和时间匹配的研究血浆样本。
近日，来自英国The Institute of Cancer Research的Louis Chesler教授和意大利Computational Biology Research Centre的Andrea Sottoriva教授在Cancer Discovery杂志上发表文章Stratified Medicine Paediatrics: Cell free DNA and serial tumour sequencing identifies subtype specific cancer evolution and epigenetic states。本研究报告了匹配的诊断复发肿瘤组织的回顾性测序结果以及迄今为止对复发儿童癌症患者配对肿瘤cfDNA（cell free DNA）测序的最大研究。在儿童肿瘤中，研究发现表观遗传基因突变是导致复发的因素，匹配的cfDNA测序显示肿瘤内存在显著的遗传异质性和细胞状态特异性染色质可及性模式。这凸显了cfDNA分析在识别儿童癌症侵袭性疾病的遗传和表观遗传驱动因素方面的能力。
本研究着力于对大量异质性匹配的诊断性复发肿瘤组织和与之配对的血浆来源的游离cfDNA进行了分析，而这些组织和cfDNA均来自于儿童复发和进展性实体瘤患者。依据测序结果分析发现，肿瘤组织和游离cfDNA测序结果一致；并且如果存在足够的循环肿瘤来源DNA （ctDNA） ，cfDNA测序结果所捕获的突变等位基因范围更广，肿瘤内异质性程度更高。紧接着，连续肿瘤测序进一步确定了肿瘤复发的推定驱动因素，其中表观遗传驱动因素的改变是一个共同特征。鉴于表观遗传改变是许多儿童癌症的共同驱动因素，cfDNA的碎片组学分析确定了肿瘤特异性表观遗传状态和染色质中可及的转录因子结合位点。由此，本研究利用大量且注释良好的儿童恶性肿瘤基因组数据集，确定了儿童癌症复发的基因组和表观遗传驱动因素，并强调了cfDNA分析在捕捉肿瘤内异质性和癌细胞表观遗传状态方面的效力和实用性。
综上所述，在儿童肿瘤中，本研究确定了表观遗传基因突变是肿瘤复发的驱动因素，匹配的cfDNA测序显示肿瘤内存在显著的遗传异质性和细胞状态特异性染色质可及性模式。这凸显了cfDNA分析在识别儿童癌症侵袭性疾病的遗传和表观遗传驱动因素方面的能力。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0916
制版人：十一
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