结肠炎相关结肠癌 (colitis-associated colorectal cancer，CAC) 是由肠道慢性炎症发展而成的一类结直肠恶性肿瘤，是溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis, UC) 最常见的严重并发症之一。既往研究表明，维生素D及其受体 (VDR) 通过维持肠道屏障完整性和调节炎症反应，在UC和CAC中发挥保护作用。然而，VDR与RNA甲基转移酶之间的关联及其在结肠炎癌变转化过程中的作用尚不清楚。
近日，Journal of Genetics and Genomics在线发表北京协和医院钱家鸣教授团队题为Vitamin D receptor regulates methyltransferase like 14 to mitigate colitis-associated colorectal cancer的研究论文。该研究发现VDR通过结合在METTL14基因的启动子区域调节其表达，进而激活其下游通路，抑制肿瘤细胞增殖，减轻小鼠结肠炎癌模型中的肿瘤负荷，为维生素D在抑制结肠炎癌变中发挥作用提供新证据。
研究人员首先发现，UC和CAC患者的N6-甲基腺苷 (m6A) 相关基因表达发生了显著变化，且VDR与METTL14存在显著相关性。随后，研究人员观察到在AOM/DSS诱导的肿瘤小鼠模型中，METTL14和VDR的表达水平显著降低；而在vdr基因敲除小鼠中，METTL14的表达水平进一步下降，且肿瘤发生率增加。相反，在补充维生素D的AOM/DSS小鼠模型中，METTL14表达得到恢复，肿瘤负担减轻。同时，研究人员利用VDR激动剂卡立普托啶 (calcipotriol) 处理结肠上皮细胞系NCM460，发现METTL14的表达显著上调，然而在VDR基因沉默的细胞中，这一效应显著减弱。在结肠癌细胞中，VDR基因沉默促进了细胞增殖，而METTL14过表达则抑制了这一增殖。机制探究表明，VDR通过与METTL14启动子结合来调节其表达，并参与调控SOX4、DROSHA和PHLPP2等关键靶基因，抑制肿瘤细胞增殖。
VDR调控METTL14抑制结肠炎癌变示意图
北京协和医院王征博士及助理研究员江玲娟为该论文共同第一作者。杨红教授和钱家鸣教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1673852724003692
制版人：十一
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