肿瘤免疫疗法通过刺激宿主的免疫系统来产生对抗肿瘤细胞扩散的全身免疫反应【1】。在各种免疫疗法中，基于PD-1/PD-L1通路的ICB疗法取得了重要的临床进展。然而，受高度免疫抑制的TME和低免疫细胞浸润的限制，只有一小部分患者从单一的ICB治疗中受益【2】。大量研究发现ICB疗效与肿瘤组织中T细胞浸润比例高度相关，因此如何有效增加T细胞浸润并刺激T细胞活化对实体瘤ICB治疗具有重要意义。温和PTT (photothermal therapy, PTT) 是一种新兴的治疗方式，使用略高于体温 （~45°C） 的温度加热肿瘤组织以达到治疗效果。与高温的直接烧蚀作用不同，温和PTT的目的是通过增加血液灌注和改善血管通透性来增加免疫细胞浸润，激活抗肿瘤免疫反应。因此，在实体瘤中经常使用温和PTT来增加T细胞和CAR-T细胞的浸润。研究团队在前期研究中设计了一种可编程一体联动策略，通过温和PTT对肿瘤的作用，原位缓解TME的免疫抑制，使冷肿瘤变热，增强免疫治疗【3】。然而，温和PTT在TME中调节免疫细胞的机制未知。同时，在治疗过程中温和PTT是否也会导致任何负面的治疗效果也尚不明确。为了最大限度地发挥温和PTT增强联合免疫治疗的协同作用，亟需深入研究温和PTT如何调控TME，包括肿瘤和免疫细胞的生物学功能变化。外泌体是一类细胞外囊泡，粒径为40-160纳米。据报道，外部刺激，即pH、温度和缺氧，通常会加速外泌体的释放。肿瘤细胞源性外泌体 （TEX） 由于其表面高表达PD-L1和多种miRNA含量，介导免疫逃逸，调节免疫细胞表型，在免疫逃逸中发挥重要作用。因此，TEX可能负向调节轻度PTT的免疫效果。

近日，中国药科大学孙春萌，胡海洋，涂家生，王琛共同通讯在Advanced Science在线发表题为Local Exosome Inhibition Potentiates Mild Photothermal Immunotherapy Against Breast Cancer的研究论文。该研究发现局部外泌体抑制联合温和光热免疫疗法可通过外泌体抑制和增强免疫细胞浸润来重塑免疫抑制性TME，同时也增强T细胞活性，引发全身抗肿瘤免疫，揭示了这种联合治疗策略在根除冷肿瘤方面的显著疗效。

研究者首先通过单细胞RNA测序 （scRNA-seq） 和bulk RNA-seq测序分析了原位温和PTT对TME免疫细胞的免疫调节作用。温和PTT显著影响复杂的免疫系统，导致树突状细胞 （DCs） 和T细胞的激活。这一观察结果表明，免疫疗法可能受益于温和PTT。为了在温和PTT的利弊之间取得平衡，引入了同步外泌体抑制以最大化其效果。为了验证上述假设，研究者通过在合理的脂质凝胶库中结合温和PTT、外泌体抑制和ICB治疗，开发了一种可编程一体联动的策略。具体来说，利用在先前研究中开发的可注射温敏LG作为原位药物储存库，用于包封抗PD-L1抗体 （aPDL1） 、光敏剂 （还原氧化石墨烯纳米片，NRGO） 和外泌体抑制剂 （磺胺异噁唑，SFX） 。首先通过将上述药物与脂质混合制备前体凝胶制剂，并以一体化的方式给药，其中前体剂与水或组织液接触时迅速形成凝胶。

其中，NRGO可以发挥多种作用。由于其独特的二维结构，可以作为装载SFX的二级药物载体。此外，NRGO具有良好的光热转换能力，使温和PTT具有免疫调节功能。同时，NRGO通过温和PTT调控温敏LG的相变，调控原位储库中的药物释放，起到药物释放开关的作用。因此，温和PTT作为免疫功能和药物释放行为之间的桥梁，创造了一个灵活的全控制模式。因此，研究开发了一种外泌体抑制策略，以协同中和热触发释放TEX的副作用，减轻TME的免疫抑制，提高ICB治疗的疗效。在原发性、远端和转移性乳腺癌的荷瘤小鼠模型中验证了这种协同免疫治疗策略。结果表明，温和PTT联合外泌体抑制是提高ICB治疗疗效的有效途径。

基于温和光热疗法重塑肿瘤微环境和外泌体抑制来增强免疫检查点阻断治疗的联合免疫治疗

综上所述，该研究揭示了局部外泌体抑制可增强温和光热免疫疗法对乳腺癌的疗效，通过重塑免疫抑制性肿瘤微环境、增强免疫细胞浸润和T细胞活性，引发全身抗肿瘤免疫。该研究设计了多级给药系统，可同时递送光敏剂、抗PD-L1抗体和外泌体抑制剂，并使用近红外辐射控制药物释放。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202406328

制版人：十一

参考文献

1. Kalbasi A, Ribas A. Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade.Nat Rev Immunol20, 25-39 (2020).

2. Korman AJ, Garrett-Thomson SC, Lonberg N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial.Nat Rev Drug Discov21, 509-528 (2022).

3. Chen Q, et al. Photothermal Therapy Promotes Tumor Infiltration and Antitumor Activity of CAR T Cells.Adv Mater31, e 1900192 (2019).

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