撰文 | Qi

胃癌（GC）在全球癌症发病率和死亡率中排名第五，尤其在亚洲、中欧/东欧和南美洲的患病率很高，当前临床治疗面临的挑战一方面来源于固有或获得性耐药，还有肿瘤内异质性（ITH）。ITH发生在同一肿瘤的微区域内、原发和转移灶之间以及转移灶之间，包括突变和体细胞拷贝数改变（sCNAs）【1, 2】，最近的研究表明ITH还可以通过表观遗传重编程等非基因组机制产生【3, 4】，这就需要将基于DNA的肿瘤进化轨迹与相应的细胞转录状态相联系，此外，人们对于GC ITH是否以及如何与肿瘤微环境（TME）相互作用也了解甚少。

近日，来自杜克-新加坡国立大学医学院的Patrick Tan团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Spatially Resolved Tumor Ecosystems and Cell States in Gastric Adenocarcinoma Progression and Evolution的文章，整合了来自121名患者的226个GC样本中的2138个空间转录组目标区域（ROIs）和152423个单细胞表达谱，确定了基于RNA分类的肿瘤内亚群都与不同的空间定位TME和免疫谱相关，并描述了GC的两个不同的与特定预后结果相关的进化轨迹，这些发现拓宽了人们对GC ITH空间和分子复杂性的理解，并为未来进一步的研究提供了数据资源。

为了探索GC的空间ITH模式，该团队整合了来自121例GC患者的226个样本中的2138个GeoMx DSP ROIs和152423个scRNA-seq图谱，无监督聚类和UMAP分析均显示G1和G2两个表达不同的亚群。为确定G1和G2 RNA-ITH亚组是否可能与局部TMEs的差异有关，他们对scRNA-swq图谱注释的细胞类型尤其是免疫细胞进行重点分析，发现与G1相比，G2 RNA-ITH区T细胞比例显著降低，且免疫衰竭信号如LAG3、TIGIT等基因的表达、免疫检查点的表达，以及抑制性趋化因子如CXCL16和抑制性细胞因子的表达也明显在G2组中更高，强调空间共定位的肿瘤内亚群具有独特的TME免疫谱，且G2组表现出免疫抑制肿瘤微环境。

最近的研究指出含有染色体不稳定（CIN）的癌症可能通过慢性cGAS-STING通路激活以非自主方式诱导局部免疫抑制。与G1相比，G2组的cGAS-STING途径富集分数显著更高，体细胞拷贝数变异（sCNAs）水平也更高。随后，该团队利用sCNA -seq数据在单细胞水平上评估肿瘤进化轨迹，观察到一种“分支进化”模型，即肿瘤随着时间的推移积累sCNA ，导致各种亚群的逐渐形成，另一种“内部离散进化”模型，即肿瘤在进化早期迅速获得不同的sCNA，每个亚群随后开始各自的进化轨迹。为研究这两种进化轨迹的临床意义，他们将样本中的分支进化和内部离散特征应用于TCGA GC，结果显示内部离散进化的GCs患者的生存结果明显低于分支进化患者。内部离散型GC表现出显著更高的ITH水平，且与缺氧途径和上皮间充质转化（EMT）相关基因显著上调，此外，该型GC TME中有较高比例的内皮细胞（加速肿瘤血管生成）、癌症相关成纤维细胞和TAM1巨噬细胞（与肿瘤转移相关），这些可能解释了该型GC预后较差的原因。

综上，这项研究通过将空间分析与单细胞测序相结合，发现了胃癌中具有独特分子特征、进化轨迹和TME特征的不同空间肿瘤内亚群，不仅加深了人们对GC异质性的理解，还揭示了精准医学的潜在靶点，以及用于预测治疗反应的空间生物标志物的鉴定。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0605

制版人：十一

参考文献

1. Coorens TH, Spencer Chapman M, Williams N, Martincorena I, Stratton MR, Nangalia J, Campbell PJ. Reconstructing phylogenetic trees from genome-wide somatic mutations in clonal samples.Nature Protocols2024:1-21.

2. Deshwar AG, Vembu S, Yung CK, Jang GH, Stein L, Morris Q. PhyloWGS: reconstructing subclonal composition and evolution from whole-genome sequencing of tumors.Genome biology2015;16:1-20.

3. Cassidy T, Nichol D, Robertson-Tessi M, Craig M, Anderson AR. The role of memory in non-genetic inheritance and its impact on cancer treatment resistance. PLOSComputational Biology2021;17(8):e1009348.

4. Bell CC, Gilan O. Principles and mechanisms of non-genetic resistance in cancer.British journal of cancer2020;122(4):465-72.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArtMED原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArtMED所拥有。BioArtMED保留所有法定权利，违者必究。