撰文 | Qi

透明细胞肾细胞癌 （ccRCC） 常表现出与疾病进展相关的瘤内异质性 （intratumor heterogeneity, ITH） ，如染色体臂9p和14q的丢失对于对于转移必不可少，但这些遗传特征如何与肿瘤微环境 （TME） 共同进化仍然未知。

近日，来自弗朗西斯·克里克研究所的Samra Turajlic团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Tracking Nongenetic Evolution from Primary to Metastatic ccRCC: TRACERx Renal的文章，他们通过对来自79名参与TRACERx肾脏研究（NCT03226886）患者的243个样本的基因组-转录组学联合分析，揭示了肿瘤和T细胞库之间的共同进化，以及TME从抗肿瘤状态到免疫抑制状态的转变，这与获得复发性晚期ccRCC驱动因子9p丢失和SETD2突变有关，总之，该研究报道了临床相关且迄今未被充分认识的ccRCC与TME的共同进化模式。

本研究的重点在于探索ccRCC不同亚型与TME之间的相互作用，因此，该团队对来自TRACERx肾脏研究 （NCT03226886） 的79名ccRCC患者的含不同阶段的243份样本进行RNA-seq分析，并重点评估TME组成与不同进化轨迹之间的关系，经比较发现TRACERx揭示的7种亚型【1】以不同的TME免疫谱为特征，例如，VHL WT肿瘤表现出内皮细胞和所有免疫细胞的显著耗竭，尤其是NK细胞和CD8+ T细胞，而BAP1驱动型则表现出更高水平的免疫浸润，尤其是髓系细胞，尽管PBRM1-mTOR、PBRM1-SETD2和PBRM1-SCNA肿瘤也显示出免疫浸润的总体增加，但浸润模式各不相同，如PBRM1- SCNA肿瘤的髓系细胞丰度相对较高，而PBRM-mTOR，特别是PBRM1-SETD2肿瘤的CD8+T细胞的相对丰度更高。

染色体9p和14q缺失以及染色质修饰基因SETD2的突变等与ccRCC的转移强相关【2】，该团队通过对不同阶段样本的分析发现在9p和SETD2突变肿瘤的TME中存在较低的细胞毒性T细胞浸润，且发生了从抗肿瘤到免疫抑制的转变，强调了ccRCC早期治疗的重要性。为了更深入地了解治疗初期ccRCC肿瘤中T细胞和B细胞反应的演变，他们使用MiXCR【3, 4】从TRACERx队列的RNA-seq结果中提取T细胞和B细胞受体 （即TCR和BCR） 数据，共鉴定出16582种独特的TCR克隆型和159801种独特的BCR克隆型，正常和转移样本中存在一部分T细胞和B细胞克隆与原发肿瘤是共享的，但在原发肿瘤样本中的T细胞克隆性更高，与其在适应性抗肿瘤免疫反应期间的扩增一致。

综上，这项工作通过对243个ccRCC样本的基因组-转录组学联合分析，揭示了ccRCC中不同的遗传特征如何与肿瘤微环境中的免疫细胞特征共同进化，有助于帮助临床确定适合的治疗窗口和方案。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0499

制版人：十一

参考文献

1. Turajlic S, Xu H, Litchfield K, Rowan A, Horswell S, Chambers T, et al. Deterministic evolutionary trajectories influence primary tumor growth: TRACERx renal.Cell2018;173:595–610.e11.

2. Turajlic S, Xu H, Litchfield K, Rowan A, Chambers T, Lopez JI, et al.Tracking cancer evolution reveals constrained routes to metastases:TRACERx renal.Cell2018;173:581–94.e12

3. Bolotin DA, Poslavsky S, Davydov AN, Frenkel FE, Fanchi L, Zolotareva OI, et al. Antigen receptor repertoire profiling from RNAseq data. Nat Biotechnol 2017;35:908–11.
4. Bolotin DA, Poslavsky S, Mitrophanov I, Shugay M, Mamedov IZ, Putintseva EV, et al. MiXCR: software for comprehensive adaptive immunity profiling.Nat Methods2015;12:380–1.

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