肿瘤细胞表面异常表达高度唾液酸化糖蛋白，通过与免疫细胞表面唾液酸受体Siglec相互作用，抑制肿瘤微环境中免疫细胞功能，是基于糖质的新型“免疫检查点”。鉴定Siglec配体可为肿瘤免疫治疗提供潜在靶点，然而，由于Siglec与唾液酸化糖质的亲和力低，鉴定其关键配体面临挑战。

近日，中山大学毛洋教授团队在国际学术期刊Advanced Science在线发表题为Proximity Labeling and Genetic Screening Reveal that DSG2 is a Counter Receptor of Siglec-9 and Suppresses Macrophage Phagocytosis的研究论文，该研究发现DSG2 蛋白为黑色素瘤细胞表面Siglec-9的主要配体，阻断DSG2与Siglec-9之间的相互作用显著增强了巨噬细胞对黑色素瘤细胞的吞噬作用。

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 （Siglec） 是主要表达于免疫细胞表面的凝集素受体家族。其中，Siglec-9主要表达于髓系免疫细胞，通过胞内的免疫抑制性结构域 （ITIM） 传递免疫抑制信号。已有研究证实，肿瘤细胞表面递呈特定聚糖配体，结合肿瘤浸润免疫细胞表达的Siglec-9，从而逃避免疫监视。但肿瘤细胞究竟通过表达什么配体蛋白递呈抑制性唾液酸信号，是仍未阐明的科学问题。

在该研究中，团队利用基于APEX2过氧化物酶的邻近标记技术，捕获了黑色素瘤细胞A375表面与Siglec-9直接结合的配体蛋白。同时，通过基于CRSIPR Screen的高通量筛选方法，富集了影响Siglec-9信号传导的膜蛋白基因。通过对两种策略结果的交叉验证和分析，发现DSG2 （Desmoglein 2） 为黑色素瘤细胞上Siglec-9的主要功能性配体，并进一步确认DSG2和Siglec-9的特异性结合主要依赖于DSG2蛋白表面唾液酸修饰的N-聚糖。

在此基础上，团队发现通过抗体或基因敲低技术阻断DSG2和Siglec-9之间的相互作用可显著增强巨噬细胞对黑色素瘤细胞的吞噬作用。此外，DSG2高表达的肺癌和宫颈癌细胞同样可以通过DSG2结合巨噬细胞上Siglec-9受体，从而诱导免疫抑制信号。这些结果表明唾液酸化DSG2是黑色素瘤细胞表面的“别吃我”信号分子，是潜在的肿瘤免疫治疗靶标。

中山大学药学院毛洋教授、袁燕秋副教授为共同通讯作者，中山大学药学院博士研究生吴颖和博士后尤宇玉为该论文并列第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202406654

制版人：十一

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