肺癌是世界范围内最常见且致死率极高的恶性肿瘤类型，其中 KRAS 突变在非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中占据显著比例。已有研究表明，KRAS 突变可在肿瘤细胞内引发一系列异常代谢与高水平氧化应激；然而，针对 KRAS 及其下游通路的临床干预疗效仍不尽理想，亟待发现新的易感“弱点”。

最近，瑞士伯尔尼大学附属小岛医院研究团队在Cell Death & Differentiation杂志发表了题为Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer【1】的研究论文，揭示了 乳酸脱氢酶B（LDHB）在 KRAS 驱动的非小细胞肺癌中，如何通过非经典途径促进对铁死亡的抵抗。研究发现，当靶向抑制 LDHB 后再联合阻断关键抗氧化防御蛋白 SLC7A11，可加剧 KRAS 突变肺癌细胞内的线粒体代谢紊乱，引发脂质过氧化显著升高并诱发铁死亡，为精准治疗 KRAS 突变肺癌带来新的治疗思路。

该研究通过多组学整合分析，首次证实 乳酸脱氢酶B亚基, 而不是乳酸脱氢酶A亚基, 不仅参与乳酸-丙酮酸循环，还能调控谷胱甘肽合成及线粒体氧化磷酸化，从而维持 KRAS 突变肺癌细胞的氧化还原稳态。而谷氨酰胺 已经被证实在 KRAS 突变肿瘤的增殖合成代谢中也至关重要【2】。在抑制 LDHB 的基础上再联合使用 SLC7A11 抑制剂 （如 Erastin 或 Sulfasalazine） ，会过度激发细胞对谷氨酰胺的摄取，导致脂质过氧化物迅速累积并触发典型铁死亡。进一步机制研究显示，LDHB敲除 会激活转录因子 STAT1 并负向调控 SLC7A11 的基因转录，明显抑制肿瘤细胞的谷胱甘肽合成。体外实验与基因工程小鼠体内模型均表明，“抑制 LDHB + 干扰 SLC7A11”能产生协同增效，显著抑制肿瘤增殖并延长小鼠的生存期。

总体而言，LDHB 作为“非经典抗氧化守门员”帮助 KRAS 突变肺癌在高氧化压力下维持生存；一旦同时阻断 SLC7A11，则 GSH 合成及线粒体功能将面临双重崩溃，彻底打开铁死亡的大门。这一策略不仅为拓宽 KRAS 突变肺癌的代谢治疗方案提供了新思路，也或能应用于其他的高能量代谢型肿瘤中，凸显了 LDHB 在常规糖酵解之外所具备的广泛功能价值。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-024-01427-x

制版人：十一

参考文献

1. Zhao, L., Deng, H., Zhang, J. et al. Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ(2024). https://doi.org/10.1038/s41418-024-01427-x

2. Son, J., Lyssiotis, C., Ying, H. et al. Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway.Nature496, 101–105 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12040

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