近年来，靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation,TPD）技术，尤其是分子胶降解剂 （molecular glue degraders） ，已成为药物发现领域的革命性范式【1-4】。由美国华盛顿大学郑宁教授课题组首先提出的分子胶降解剂【5】，因小分子化合物的简单性和优越的药理学特性备受关注。但迄今为止，已知的分子胶降解剂大多为偶然发现，数量极为有限。目前如何理性设计分子胶是领域内亟待解决的重要问题。发现更多分子胶，深入理解其与E3泛素连接酶的相互作用机制、及其治疗潜力，有助于解决如何理性设计这一难题。
2025年2月12日，郑宁教授课题组与哈佛大学Brian B. Liau课题组合作，在Nature上背靠背再次发表了两篇重要研究：“UM171 glues asymmetric CRL3–HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors”和“Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations”。
第一篇研究首次揭示了小分子药物UM171作为分子胶，能够不对称地诱导CRL3 E3泛素连接酶底物适配器 (substrate adapter) KBTBD4二聚体与HDAC1/2的相互作用，进而促进转录共抑制因子CoREST的降解。第二篇研究则首次阐明了KBTBD4基因突变在儿童脑瘤中的关键影响，并揭示了这些突变与化学分子胶UM171在结构、功能和相互作用模式上的惊人相似性。这些“功能获得性”突变被命名为“遗传分子胶”（genetic glue），为理性设计分子胶提供了全新思路，有望突破该领域如何理性设计分子胶的瓶颈问题。
重点发现有：
1. UM171直接靶向HDAC1/2。UM171是一种已知能促进造血干细胞自我更新的化合物，但其具体作用机制一直不明【6】。通过蛋白质组学、HDAC1/2敲低实验及冷冻电镜结构解析，本研究首次确定UM171的直接靶点是组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2。
2. 揭示UM171作为分子胶的作用机制。分子胶通过增强弱蛋白-蛋白相互作用诱导蛋白降解【7,8】。UM171以“分子胶”形式，诱导HDAC1/2与E3泛素连接酶KBTBD4形成稳定复合物，进而促进CoREST核心抑制复合物的降解。这种机制使得UM171能诱导E3与新底物以高亲和力相互作用。
3. 分子胶作用范围扩展至CRL3 E3家族。此前，分子胶主要被认为作用于CUL4-RING E3连接酶（CRL4）。本研究首次证明，UM171能够诱导CUL3-RING E3 KBTBD4与HDAC1/2的结合，将分子胶作用范围扩展至CRL3 E3家族。CRL3是最大的Cullin-RING E3家族，拥有近200个底物受体，为未来分子胶药物开发提供了更广泛的可能性。
4. 双分子胶（Dual-Glue）的分子作用范例。本研究发现，UM171与内源性辅因子肌醇六磷酸（InsP6）共同作用，形成了“双分子胶”的分子作用范例。InsP6作为第二个分子胶，进一步稳定了KBTBD4、HDAC1/2与CoREST的相互作用，增强了复合物的稳定性。
5. 癌症“功能获得性”突变诱导新的蛋白-蛋白相互作用界面。此前研究发现，KBTBD4基因在儿童脑瘤（如髓母细胞瘤medulloblastoma）中频繁突变【9】，这些突变赋予KBTBD4新功能，使其异常降解转录共抑制因子CoREST【10】。通过深度突变扫描和冷冻电镜分析，本研究发现这些突变通过重构KBTBD4的一小段loop构象，使其与HDAC1/2形成新的相互作用界面，从而促进CoREST的降解。
6癌症“功能获得性”突变与分子胶作用机制极为相似。如上所述，通过冷冻电镜技术对结构的解析发现，KBTBD4突变通过插入新的氨基酸残基，重塑其与HDAC1/2的相互作用界面，进而增强二者的相互作用。这与上文提及到的分子胶UM171通过稳定KBTBD4与HDAC1/2的相互作用诱导CoREST降解，在结构上、功能上及相互作用模式上如出一辙。揭示了癌症突变这种遗传分子胶（genetic glue）与化学分子胶（chemical glue）作用机制上的惊人相似性。
这项研究不仅揭示了UM171的直接作用靶点和分子机制，还首次将分子胶作用范围扩展至CRL3 E3家族，并提出了“双分子胶”的新概念。更重要的是，研究首次提出“遗传分子胶”（genetic glue）的概念，揭示了癌症插入突变与化学分子胶的作用机制相似性。这一发现不仅为解决分子胶理性设计的瓶颈问题提供了全新思路，也为开发新的癌症治疗策略奠定了重要基础。
郑宁教授课题组的Acting instructor解晓雯，与Brian B. Liau 课题组的博士研究生Olivia Zhang, Megan J. R. Yeo, 和Ceejay Lee为“Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations”的共同第一作者；Brian B. Liau 课题组的博士研究生Megan J. R. Yeo, Olivia Zhang, 郑宁教授课题组的Acting instructor解晓雯，和Philip A. Cole课题组的Eunju Nam为“UM171 glues asymmetric CRL3–HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors”的共同第一作者。美国华盛顿大学郑宁教授与哈佛大学Brian B. Liau为共同通讯作者。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08533-3
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08532-4
参考文献：
1.Dale, B., et al., Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 2021.
2.Samarasinghe, K.T. and C.M. Crews, Targeted protein degradation: A promise for undruggable proteins. Cell Chemical Biology, 2021.
3.Schapira, M., et al., Targeted protein degradation: expanding the toolbox. Nature Reviews Drug Discovery, 2019.
4.Zhao, L., et al., Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022.
5.Tan, X., et al., Mechanism of auxin perception by the TIR1 ubiquitin ligase. Nature, 2007.
6.Chagraoui, J., et al., UM171 preserves epigenetic marks that are reduced in ex vivo culture of human HSCs via potentiation of the CLR3-KBTBD4 complex. Cell Stem Cell, 2021.
7.Tan, X., et al., Mechanism of auxin perception by the TIR1 ubiquitin ligase. Nature, 2007.
8.Cao, S., et al., Defining molecular glues with a dual-nanobody cannabidiol sensor. Nature Communications, 2022.
9.Cao, S., Lessons from natural molecular glue degraders. Biochemical Society Transactions, 2024.
10.Northcott, P.A., et al., The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes. Nature, 2017.
11.Chen, Z., et al., Disease-associated KBTBD4 mutations in medulloblastoma elicit neomorphic ubiquitylation activity to promote CoREST degradation. Cell Death & Differentiation, 2022.
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