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转运RNA（tRNA）是蛋白质合成中不可或缺的适配分子，但其生物学功能远不止于此。近年，研究表明tRNA及其衍生物 （如tRNA片段） 在基因调控、应激响应等过程中发挥重要作用。值得注意的是，从古菌到人类，部分tRNA基因含有内含子，这些内含子必须在转录后被剪切以生成成熟的tRNA。尽管tRNA内含子的存在广泛且序列高度保守，但其生物学意义长期未明。传统观点认为，内含子仅是成熟tRNA加工的中间产物，但进化保守性提示其可能具有独立功能。此前研究虽发现内含子可能影响tRNA修饰或基因组稳定性，但其直接参与基因调控的机制仍是未解之谜。

2025年2月11日，俄亥俄州立大学Anita K. Hopper团队在Molecular Cell上发表了文章Free introns of tRNAs as complementarity-dependent regulators of gene expression，以酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）为模型，首次揭示了tRNA内含子作为一类新型小非编码RNA（fitRNAs），通过互补配对调控靶基因表达的分子机制。

通过生物信息学分析，研究者发现酵母tRNA内含子与多个mRNA的开放阅读框 （ORF） 存在统计学上极不可能随机产生的长互补序列 （13-15个碱基） 。例如，tRNAIle和tRNATrp的内含子分别与33个和26个ORF高度互补，这些基因富集于DNA复制、染色质组织等关键通路。为验证功能，研究者构建了tRNAIle内含子缺失株，发现互补mRNA水平显著上升；反之，通过四环素诱导系统过表达内含子则导致靶mRNA水平下降，且这种调控依赖于互补序列的完整性。进一步实验表明，fitRNAs的调控作用具有组成性和诱导性双重特征：在基础条件下，fitRNAs通过快速降解维持低水平，轻微抑制靶基因表达；而在氧化应激等压力下，特定fitRNAs （如tRNATrp内含子） 选择性积累，显著降低互补mRNA水平，从而动态重塑应激相关转录组。机制上，fitRNAs不依赖经典的RNA干扰通路 （酵母缺乏Dicer和Argonaute蛋白） ，而是直接与靶mRNA互补结合，通过招募RNA降解复合物 （如Xrn1） 促进mRNA降解。此外，基因敲除或突变实验证实，内含子前体 （未剪切形式） 无法发挥调控作用，只有游离的内含子具有活性。

本研究突破性地揭示了tRNA内含子作为新型调控RNA的核心功能：它们通过互补配对靶向mRNA的ORF区域，在基础条件下微调基因表达，并在应激条件下选择性放大调控效应。这一发现不仅解释了tRNA内含子序列在进化中的高度保守性，还为理解真核生物基因调控网络的复杂性提供了新视角。此外，研究在人类基因组中鉴定出百余个与tRNA内含子互补的ORF，暗示fitRNAs的调控机制可能具有普适性。未来，探索fitRNAs在疾病中的功能 （如癌症或神经退行性疾病） ，以及开发基于fitRNAs的基因调控工具，将成为重要研究方向。总之，这项研究为RNA生物学开辟了新领域，凸显了“垃圾序列”中蕴藏的深刻生物学意义。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.01.019

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