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前言

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因变异。其中，EGFR ex20ins突变是除19del和L858R外的EGFR第三大突变亚型，在我国，占所有NSCLC突变类型的0.3%-2.9%，占EGFR突变的2%-5%[1]。长期以来，针对这一特定突变靶点，尚无有效的一线治疗方案。值得庆幸的是，近日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了埃万妥单抗联合化疗用于经检测确认携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，这一方案在III期临床试验中被证实疗效优于化疗且安全性可控，是目前唯一*获得此类数据支持的一线治疗方案，强势开启EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗新篇章。医脉通特邀中山大学附属第一医院唐可京教授深入探讨EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗进展，并就埃万妥单抗联合化疗在中国首次获批适应证分享独到见解，以期为临床实践提供参考。

唐可京教授：埃万妥单抗联合化疗在中国获批，开启EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗新篇章
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唐可京教授：埃万妥单抗联合化疗在中国获批，开启EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗新篇章

专家简介

唐可京 教授

  • 中山大学附属第一医院

  • 呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任

  • 医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

  • 中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人

  • 美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者

  • 美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家

  • 中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员

  • 中国肺癌防治联盟 免疫治疗委员会常委

  • 中国抗癌协会个案管理专业委员会 常务委员

  • 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员

  • 广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员

  • 广东省医学会临床药学分会 副主任委员

  • 广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员

  • 广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事

  • 广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员

  • 广东省医师协会呼吸科医师分会 常务委员，感染与重症专业工作组组长

  • 广东省女医师协会肺癌专业委员会 副主任委员

  • 广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会 副主任委员

  • 广东省药学会医院药学专业委员会 副主任委员等

传统方案疗效局限，EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗面临巨大缺口

医脉通：携带EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的治疗向来是临床中的一大挑战。针对这类较为特殊的患者群体，能否请您跟我们分享一下当前的一线治疗现状？

唐可京教授

中山大学附属第一医院

在NSCLC领域，EGFR ex20ins变异类型众多，存在100多种亚型[2]，且肿瘤异质性强，恶性程度高。既往研究表明，第一代EGFR-TKI治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的PFS仅为2-2.9个月，第三代EGFR-TKI在该突变类型患者中的真实世界客观缓解率（rwORR）不超过7%[3]，可见常规EGFR-TKI在此类患者中应答率较低。鉴于此，针对这类患者的一线治疗，既往多参考无驱动基因突变NSCLC的治疗方案。然而研究显示，含铂化疗方案的真实世界客观缓解率（rwORR）仅为19.5%，真实世界中位无进展生存期（rwPFS）为5.7个月；免疫治疗联合含铂化疗的疗效亦不尽如人意，rwORR和中位rwPFS分别为18.8%和4.5个月[1]。综合以上数据，可见传统治疗方案对EGFR ex20ins突变患者亦疗效不佳，亟需针对性更强的精准治疗方案。

近年来，随着对EGFR exon20ins突变认识的加深以及抗肿瘤药物研发的不断进展，针对该靶点的新药陆续问世。莫博赛替尼曾获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，但后续在对比含铂双药化疗一线治疗的III期EXCLAIM-2[4]研究中却遗憾未能达到PFS主要终点，最终主动全球退市。此外，舒沃替尼作为另一款针对EGFR ex20ins突变的口服TKI药物显示出良好的抗肿瘤活性[5]，但目前在国内暂仅获批用于EGFR ex20ins 突变的二线及以上治疗，尚未获批一线治疗适应证。以上研究报道均提示，EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一线治疗仍存在非常大的未被满足的治疗需求。

埃万妥单抗联合化疗在中国首次获批，革新EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗

医脉通：埃万妥单抗作为一种新型的双特异性抗体药物，此次联合化疗在中国首次获批适应证，用于经检测确认携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。能否请您分享一下，此次获批基于怎样的疗效和安全性数据？

唐可京教授

中山大学附属第一医院

近日，埃万妥单抗联合化疗在中国首次获批适应症，用于经检测确认携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，填补了该治疗领域的空白，为EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗格局带来了根本性的变革。埃万妥单抗是一种新型的全人源化EGFR-MET双特异性抗体，作用机制与既往的口服EGFR-TKI截然不同。它具有多重抗癌机制，不仅能够胞外靶向EGFR通路抑制ex20ins突变并显著提升抗肿瘤反应，而且具有免疫细胞导向活性，可特异性激活免疫效应，带来潜在长期缓解及生存获益，发挥“拖尾效应”[2]。基于埃万妥单抗独特的作用机制，其联合化疗在EGFR ex20ins突变NSCLC治疗中展现出了良好的潜力。

此次适应证的获批是基于PAPILLON研究[6]的结果。这是一项评估埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗用于EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，共纳入了308例既往未接受过系统治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者，按照1：1的比例随机分配至埃万妥单抗联合化疗组或单药化疗组。结果显示，联合治疗组的中位PFS为11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.40，95%CI 0.30-0.53，P＜0.001），降低疾病进展或死亡风险达60%。同时，PFS曲线在早期即显示出了明显的分离，并且随着随访时间的延长持续得到改善，18个月PFS率为31% vs. 3%，展现出优异的抗肿瘤疗效。同时，与单药组相比，埃万妥单抗联合化疗组取得了更高的ORR，为73% vs. 47%（RR=1.5，95%CI 1.32-1.68，P＜0.001）。此外，尽管66%的化疗组疾病进展患者交叉到二线埃万妥单抗单药治疗，但与化疗组相比，一线埃万妥单抗联合化疗组仍展现出总生存期（OS）获益趋势与长生存可能。

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图1.PAPILLON研究的PFS结果

在安全性方面[6]，埃万妥单抗联合化疗组最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症（33%）、白细胞减少症（11%）、皮疹（11%）等，未见新的安全信号。此外，因不良反应而停用埃万妥单抗的比例仅为7%。以上数据提示，埃万妥单抗联合化疗方案整体安全可控。PAPILLON研究的成功宣告了EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗进入靶向治疗时代，开启了该类型患者一线治疗新篇章。

中国亚组获益良好，助力改写一线治疗新篇章

医脉通：埃万妥单抗联合化疗一线适应证的获批，离不开中国患者展现出的优秀疗效和安全性数据。能否请您详细解读一下中国EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线使用埃万妥单抗联合化疗的相关数据？您认为此次获批将对中国的临床实践产生怎样的影响？

唐可京教授

中山大学附属第一医院

为更加精准地评估埃万妥单抗联合化疗在中国患者中的疗效与安全性，在中国人群中开展针对性的研究至关重要。2024年ASCO大会上，PAPILLON研究公布了中国亚组的数据[7]。PAPILLON研究入组的308例患者中，87例为中国患者。研究结果显示，一线埃万妥单抗联合化疗的中位PFS为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，显著降低了疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47，95%CI 0.26-0.85，P=0.011），ORR亦显著提高（71.8% vs. 48.9%，OR=2.46，95%CI 1.01-5.98，P=0.048）。同时，在疾病出现进展的患者中，埃万妥单抗联合化疗组的中位二次无进展生存期（PFS2）亦显著优于单纯化疗组（HR=0.32，95%CI 0.11-0.88，P=0.021），提示埃万妥单抗联合化疗用于一线治疗或将有助于中国患者实现全程获益。此外，尽管单纯化疗组允许患者在疾病进展后交叉接受埃万妥单抗单药治疗，但埃万妥单抗联合化疗组仍显示出了OS获益趋势（HR=0.58，P=0.387），进一步证明了该治疗策略可为患者提供更持久的疗效，同时有望为患者带来更长的生存时间。

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图2.PAPILLON研究中国亚组的PFS结果

安全性方面，埃万妥单抗联合化疗组在中国患者中最常见的不良反应多为化疗相关的血液学毒性，与既往报道的安全性一致，因埃万妥单抗相关不良反应导致的治疗中止率为0%，整体安全性良好可控[7]。

PAPILLON研究中国亚组分析显示，相较于单纯化疗，埃万妥单抗联合化疗表现出了更优的疗效以及可控可耐受的安全性。此次埃万妥单抗联合化疗在中国获批适应证，用于经检测确认携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，打破了EGFR ex20ins突变NSCLC一线“无药可用”的治疗困境，必将改变中国的临床治疗实践，为患者提供更多的临床获益。

探索不止，共创精准医疗新未来

医脉通：相信此次适应证在中国首次获批，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC将开启一线治疗新篇章，为中国患者带来更多生存获益。您对未来该类患者的治疗发展有何期待？

唐可京教授

中山大学附属第一医院

埃万妥单抗联合化疗在中国获批，必将开启中国EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗新篇章。然而，为进一步推动该领域的发展，仍有几大关键发展方向值得关注。首先，可进一步优化埃万妥单抗的给药途径。埃万妥单抗当前获批剂型为静脉输注，该给药方式在首次使用时的输注相关反应（IRRs）发生率较高，目前已有研究证实，新的皮下注射剂型可在显著减少输注反应的同时并不降低疗效，且十分便捷，是值得期待的发展方向。此外，目前埃万妥单抗等新药主要集中在晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC的治疗上，随着更多研究数据的积累，期待这类药物可以逐渐应用于更广泛的患者群体中。另外，联合使用埃万妥单抗和舒沃替尼等小分子靶向药物或可进一步提高EGFR ex20ins突变的治疗疗效，为值得尝试的研究方向。最后，随着对EGFR ex20ins突变类型理解的加深，识别出哪些患者可从联合治疗中获益亦至关重要，这需要开发和验证新的生物标志物，以更好地预测和指导治疗决策。总之，未来的研究应着眼于优化现有治疗模式，扩展适应证，并通过深入的基础科学研究来提升治疗效果，最终为每一位患者提供最佳的个体化治疗方案。

参考文献：

[1] 吴凤英,周斐.EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）[J].中国肺癌杂志,2024,27(07):485-494.

[2] Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021;39(30):3391-3402.

[3] 徐燕,王孟昭.EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗现状和突破[J].中国合理用药探索,2023,20(03):44-51.

[4] Jänne PA, Wang BC, Cho BC, et al. First-Line Mobocertinib Versus Platinum-Based Chemotherapy in Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in the Phase III EXCLAIM-2 Trial. J Clin Oncol. Published online January 29, 2025.

[5] Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6): single-arm, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024;12(3):217-224.

[6] Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023;389(22):2039-2051.

[7] Ke-Jing Tang, Baogang Liu, Yu Yao, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. 2024 ASCO, 8606.

*截至发布日期

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