*仅供医学专业人士阅读参考

特瑞普利单抗联合阿昔替尼或将为nccRCC治疗带来新方案

肾癌是泌尿系统三大肿瘤之一，其中肾细胞癌（RCC）约占全部肾癌的90%。在RCC中，最常见的类型为透明细胞肾细胞癌（ccRCC)，约占所有肾细胞癌的70％-80％，其余RCC则归纳为非透明细胞肾细胞癌（nccRCC），约占25%-30%[1]。近年来，针对ccRCC的治疗手段不断取得突破，靶向治疗和免疫治疗联合应用已成为一线治疗的推荐方案，为RCC患者提供了更多治疗选择。相较于ccRCC，nccRCC具有病理类型繁复、临床病理特征多样，且患者预后普遍较差等特点[2-3]。尽管手术切除是早期nccRCC的主要治疗手段，但患者术后复发风险较高，且一旦发生复发或远处转移，治疗难度显著增加。因此，亟需开发新的联合治疗方案，以降低复发风险、改善生存结局，为nccRCC患者带来新的希望。

2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）的成功举办，吸引了全球肿瘤学者的关注，并带来了泌尿肿瘤领域最新研究成果和治疗进展。在此次大会上，南京鼓楼医院刘光香教授团队开展的一项研究（IUNU-RC-102）引起了广泛关注。该研究是是一项单中心、前瞻性、单臂临床研究，旨在探讨特瑞普利单抗联合阿昔替尼辅助治疗高危nccRCC术后患者的疗效和安全性，研究以壁报形式公布。为了更好地解读这一研究的创新意义与临床价值，医学界肿瘤频道特别邀请这一研究的研究者（PI）刘光香教授对该研究进行详细解读，由郭宏骞教授点评，以飨读者。

图1 现场壁报显示

研究方法

■方案设计

本研究采用西蒙的（minimax）二阶段设计。在第一阶段，计划招募三名受试者，并为其提供两个治疗周期，以评估安全性。随后，将初步评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为辅助治疗的安全性。如果在三名受试者中出现一例或多例剂量限制性毒性（DLT），研究将暂停。研究者将在进一步讨论后决定是否终止或修改研究方案。

图2 研究设计

■筛选人群

纳入标准：临床诊断为高危复发性nccRCC的患者，经过肾部分或肾切除术治疗，且无肉眼可见残留病灶或远处转移（M0）的临床或影像学证据，年龄在18至75岁之间，ECOG评分为0-1，未接受过肾癌的系统性治疗，且组织病理学为nccRCC。即a）组织学分型为乳头状RCC，病理分期为：pT≥T1b且ISUP/WHO≥3级、N（任意）、M0；b）集合管癌、SMARCB1缺陷性型肾髓质癌、延胡索酸水合酶缺陷型性肾细胞癌（FH-RCC），病理分期为：pT（任意）、ISUP/WHO（任意）、N（任意）、M0；c）组织学分型除a和b以外的nccRCC，包含但不仅限于TFE3/TFEB易位性RCC未分类的RCC，病理分期为：pT（任意），ISUP/WHO≥3级、N（任意）、M0。

排除标准：透明细胞癌、嗜酸性肾细胞癌、嗜酸性肾细胞癌。

■研究终点

主要终点为2年无病生存期（DFS）。次要终点包括3年总生存（OS）、疾病复发特异性生存期（DRSS）以及安全性。

研究方法

nccRCC具有高度的分子异质性和复杂的免疫微环境，仅依赖于单一疗法，如单用靶向治疗或免疫单药治疗，可能因疗效有限或者响应率不足而导致疾病进展。目前，关于转移性nccRCC的临床试验结果存在较大差异，由于样本量少，缺乏相应的大型随机对照试验，尚无确立统一的标准治疗方案，治疗策略通常参考ccRCC的治疗方案 [4] 。RENOTORCH研究是国际首个靶向联合PD-1单抗用于中高危肾癌的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼治疗晚期RCC患者的疗效及安全性。基于RENOTORCH研究所取得的积极结果，特瑞普利单抗联合阿昔替尼已获批用于ccRCC一线治疗推荐方案，显著改善了患者生存预后。作为我国首个获批用于RCC一线治疗的靶免联合方案，特瑞普利单抗联合阿昔替尼在既往研究中已证实其在治疗中的有效性与安全性。

将阿昔替尼联合特瑞普利单抗的治疗策略引入nccRCC治疗领域，可能为该类患者带来新的治疗选择。nccRCC通常表现出较强的的免疫逃逸特性，肿瘤细胞通过上调程序性细胞死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点蛋白，抑制T细胞的免疫功能[5]。特瑞普利单抗通过抑制程序性细胞死亡受体1（PD-1）信号通路，解除这种免疫逃逸机制，帮助恢复T细胞对肿瘤的识别与清除。而阿昔替尼则通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤相关免疫抑制细胞（如调节性T细胞、M2型巨噬细胞）的浸润，促进效应T细胞的浸润，从而为特瑞普利单抗提供了更有利的免疫微环境，进一步增强免疫治疗效果。两者联合治疗可能通过“免疫微环境的重塑+免疫激活”形成双重打击[6]，尤其适用于术后高危nccRCC患者，这类患者常常存在残留的微转移灶，这些转移灶可能因免疫抑制和活跃的血管生成而迅速复发。

此外，本研究采用的西蒙二阶段设计，旨在平衡早期识别潜在无效治疗和避免过早终止有潜力的治疗策略。其基本原理是通过预先设定成功率的最小和最大阈值，在试验的早期阶段评估治疗的有效性和安全性，从而决定是否继续进行后续研究。

在第一阶段，招募少量受试者进行治疗，并在规定的时间内观察其安全性和初步疗效，以评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼的安全性。如果在这三名受试者中，出现一例或多例DLT，则说明该治疗可能存在不可接受的风险，因此研究会暂停，并进一步讨论是否需要修改或终止研究。第二阶段则基于第一阶段的结果，若第一阶段未观察到明显的毒性或负面反应，研究者将继续招募更多受试者，以进一步验证治疗的疗效和安全性。通过这种设计，研究者能够在早期识别出不适合继续进行的治疗方案，从而降低不必要的风险，保证了研究科学性和安全性。总的来说，这种设计的关键优势是它的灵活性和敏感性，在最早阶段就能够快速判断治疗是否具备继续进行的条件。

综上所述，将阿昔替尼与特瑞普利单抗联合应用于nccRCC治疗，不仅是对现有治疗边界的拓展，更有望为该类患者带来新的治疗机会，具有重要的临床价值。通过Simon二阶段设计，也为验证该联合治疗策略的安全性和有效性提供了科学框架。因此，将特瑞普利单抗联合阿昔替尼引入nccRCC治疗领域，应用前景值得期待。

专家简介

刘光香 主任医师

  • 医学博士 南京鼓楼医院泌尿外科医疗组长

  • 主要方向：肾肿瘤、肾移植

  • 江苏省医师协会器官移植分会委员

  • 江苏省医学会泌尿外科分会肾移植委员

  • 江苏省转化医学专业委员会委员

  • 江苏省转化医学专业委员会移植免疫学组委员

  • 机器人外科学杂志、泌尿外科杂志（电子版）编委

  • 发表论文25篇，其中SCI论文15篇，主持与参与多项国家及省市级课题项目

专家简介

郭宏骞 教授

  • 南京鼓楼医院泌尿外科行政主任

  • 南京大学泌尿外科学研究所所长

  • 主任医师、南京大学教授

  • 国务院政府特殊津贴专家

  • 南京大学、南京医科大学、徐州医科大学、南京中医药大学博士生导师

  • 擅长：复杂泌尿生殖系统肿瘤、肾移植、微创泌尿外科的诊治，尤其是泌尿系统肿瘤的精准微创手术治疗，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量高达13000例余，年手术量稳居全国第一，个人手术量连续五年全球第一。

  • 以通讯作者身份在Mol Cell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。

  • 主持：国家自然科学基金项目5项，获省市级医学奖项10项

  • 中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专委会主任委员

  • 中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会副主任委员

  • 江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任

  • 江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员

  • 江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防与控制专委会主任委员

  • 中国医师协会机器人外科医师分会委员

  • 中国医师协会泌尿外科医师分会委员

精彩资讯等你来

参考文献：

[1]《肾细胞癌诊疗指南》（2022年版）中华人民共和国国家卫生健康委员会.

[2] Ornstein M C, Hutson T E. Advanced Non–Clear Cell Kidney Cancer: In Search of Rational Treatment Approaches[J]. The Cancer Journal, 2020, 26(5): 441-447.

[3] Wilson N R, Acikgoz Y, Hasanov E. Advances in non‐clear cell renal cell carcinoma management: From heterogeneous biology to treatment options[J]. International Journal of Cancer, 2024, 154(6): 947-961.

[4] Naik P, Dudipala H, Chen Y W, et al. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma[J]. Therapeutic Advances in Urology, 2024, 16: 17562872241232578.

[5] de Vries-Brilland M, McDermott D F, Suárez C, et al. Checkpoint inhibitors in metastatic papillary renal cell carcinoma[J]. Cancer Treatment Reviews, 2021, 99: 102228.

[6] Yoshimura A, Kato T, Nakai Y, et al. Clinical outcomes of first-line combination therapy with immune checkpoint inhibitor for metastatic non-clear cell renal cell carcinoma: a multi-institutional retrospective study in Japan[J]. International Journal of Clinical Oncology, 2024: 1-9.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。