2025 ASCO GU速递｜何志嵩教授：ADC药物百花齐放，助力UC精准治疗更上层楼|何志嵩|单抗|实体瘤|治疗|泌尿|神经系统疾病|肿瘤

前言

2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）于2月13日至15日在美国旧金山召开，ASCO GU大会聚焦泌尿肿瘤领域的创新科研成果以及最新临床研究进展，致力于探索最新、最有效的泌尿肿瘤综合诊疗策略。尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年上升。近年来，抗体偶联药物（ADC）在UC领域取得了诸多进展，已成为UC治疗领域的重要治疗手段。本次大会中，TROPION-PanTumor01研究（Abs 663）1更新了Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在局部晚期/转移性尿路上皮癌（Ia/mUC）中的疗效数据并入选Rapid Oral环节，引起广泛关注。医脉通特邀北京大学第一医院何志嵩教授，为我们解读相关研究结果及临床意义，并深入探讨ADC药物在UC领域的前沿进展与应用前景。

研究背景

UC是一类异质性较高、侵袭性较强的恶性肿瘤，患者预后与疾病分期密切相关。晚期患者往往预后较差，一旦出现远处转移，5年生存率更是骤降至5%左右2,3。晚期UC对铂类药物为基础的化疗较为敏感，有效率可达50%左右4。含铂化疗一直是晚期UC一线治疗的标准方案，但化疗也存在缓解持续时间较短，患者易耐药等缺陷。同时，约半数晚期UC患者因肾功能受损、体能状况不佳或合并症等限制无法耐受含铂化疗5。因此，近三十年来，晚期UC患者的长期生存获益一直处于瓶颈之中，难以提升。

近年来，免疫治疗、ADC药物等创新药物在 UC 领域取得了诸多突破，UC整体治疗格局呈现多样化发展的趋势。从EV-301研究6到EV-302研究7，维恩妥尤单抗从晚期UC后线迈步至晚期一线，打破了晚期UC患者长期生存难以提升的僵局，颠覆了晚期UC的治疗格局。自RC48-C005和RC48-C009研究证实维迪西妥单抗在晚期UC中的治疗价值之后8，维迪西妥单抗的临床研究开始布局疾病更早阶段，在晚期一线9、围术期10治疗中取得了一定成效。ADC药物凭借其精准化和个体化的优点，正成为当下UC治疗领域的重要治疗手段和热门研究方向。Dato-DXd是一种靶向TROP-2的ADC药物，目前正在乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌、UC等多种实体瘤中进行临床试验。本次大会中，TROPION-PanTumor01研究（Abs 663）报告了Dato-DXd在Ia/mUC患者队列中的最新结果。

研究方法

TROPION-PanTumor01是一项I期、多中心、开放标签、两部分（剂量递增和扩展）研究，旨在评估Dato-DXd在既往经治晚期实体瘤患者中的疗效。其中，UC队列纳入不可切除的Ia/mUC（III/IV期）患者，患者既往治疗线数≥1（包括免疫检查点抑制剂）。入组患者接受Dato-DXd治疗（6 mg/kg，Q3W）。主要研究终点为安全性和耐受性。次要研究终点包括由盲态独立中心评审委员会（BICR）依据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

研究结果

早期数据（2024 ASCO GU）

26例疗效可评估患者的ORR为19.2%，缓解持续时间为2.6个月至10.1个月以上（部分患者仍在接受治疗）。总体而言，80%的患者缓解持续时间超过6个月。22例至少接受2次基线后影像学评估的患者的ORR为22.7%，其中82%（n=18）的患者肿瘤负荷降低11。

表1 BICR评估的患者应答情况

更新数据（2025 ASCO GU）

在数据截止时（2024年4月22日），共40例患者接受Dato-DXd治疗，其中8例（20%）目前仍在接受治疗中。患者的中位随访时间为10.0个月（范围5-28个月）。入组患者多经过多线治疗，24例（60%）患者接受过3种及以上的局部晚期/转移性肿瘤的标准治疗方案，36例（90%）患者接受过铂类化疗，33例（83%）患者接受过维恩妥尤单抗治疗。

图1 患者基线特征数据

研究者评估的ORR为27.5%（95%CI 14.6-43.9），其中包括11例部分缓解（PR）。BICR评估的ORR为25.0%（95%CI 12.7-41.2），其中包括1例完全缓解（CR）和9例PR；DCR为77.5%（95%CI 61.5-89.2）；患者中位DOR尚未达到（95%CI 2.6-无法评估[NE]）。76%的应答者在6个月时仍表现出持续缓解。BICR评估的中位PFS为6.9个月（95%CI 2.9-NE）。

图2 BICR评估的疗效数据

发生率超过20%的治疗相关不良事件（TRAEs），包括（任意级别；≥3级）：口腔炎（53%；5%）、恶心（28%；0%）、食欲下降（28%；0%）和脱发（23%；0%）。22例（55%）患者发生3级及以上的治疗中出现的不良事件（TEAEs）。TEAEs导致剂量减少、剂量延迟、剂量终止的患者比例分别为20%、35%、8%。研究未见严重TRAEs。2例（5%）患者确诊药物相关间质性肺病/肺炎。

图3 安全性数据

研究结论

本研究结果显示，在既往经治的Ia/mUC患者中，Dato-DXd表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且整体安全性可控，未观察到新的安全性信号。目前，I/II期TROPION-PanTumor02研究和II期TROPION-PanTumor03研究正进一步评估Dato-DXd在UC中的疗效。

何志嵩教授点评

在临床实践中，晚期UC的治疗以含铂化疗为主，尽管有效率尚可，但PFS仅为8个月左右，总生存期（OS）仅为15个月左右4，生存获益有限，亟需创新疗法以改善晚期UC患者的预后。随着肿瘤治疗步入精准治疗时代，ADC药物凭借其精准性和普适性，在包括UC在内的多种实体肿瘤的治疗中显示出良好的治疗价值。

ADC药物由高度特异性的单克隆抗体和高活性的细胞毒性药物通过连接子偶联而成，集传统细胞毒性药物的杀伤力和抗体药物的靶向性于一体，通过靶向肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性药物运送至肿瘤细胞中，达到精准杀伤肿瘤细胞的效果12。ADC类药物是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向，在研靶点众多，热门靶点包括TROP-2、HER2和Nection-4等。

TROP-2在80%-90.3%的UC中过表达，且TROP-2过表达与UC的生长、侵袭和扩散密切相关，是UC治疗的理想靶点之一13,14。本次大会中，TROPION-PanTumor01研究1中的Dato-DXd是一种靶向TROP-2的ADC药物，其有效载荷DXd可诱导DNA损伤从而导致肿瘤细胞死亡。同时，DXd具有较高的膜渗透性，可发挥旁观者效应，扩散至临近肿瘤细胞并将之清除。研究结果显示，在既往经治的Ia/mUC患者队列中，Dato-DXd单药治疗的ORR达25.0%，中位PFS为6.9个月，76.2%的应答者在治疗6个月时仍表现出持续缓解，充分展示出Dato-DXd的治疗潜力。同时，Dato-DXd整体安全性可控，无严重TRAEs或4-5级TRAEs发生。因此，Dato-DXd在进一步临床研究中的表现值得期待。

除了TROP-2之外，HER2也是在研ADC药物较多的靶点之一。数据显示，HER2在18.1%-36%的UC患者中过表达（IHC 2+和3+），且HER2过表达与患者预后不良有关15。Trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）是一种靶向HER2的新型ADC药物，同样可以发挥旁观者效应，具有高效、低毒的特点。一项开放标签、多中心、II期DESTINY-PanTumor02研究16评估了T-DXd在既往经治的HER2表达的实体瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，在膀胱癌队列（n=41）中，中位随访时间12.65个月时，研究者评估的整体ORR为39%，中位DOR为8.7个月，12周时的DCR率为70.7%，中位PFS和OS分别为7.0个月和12.8个月。亚组分析结果显示，在IHC 3+患者中观察到的获益最大（ORR 56.3%）。安全性方面与既往研究报道的一致，共17例（41.5%）患者发生≥3级药物相关TEAEs。总体而言，T-DXd在既往经治的HER2表达的膀胱癌患者中展示出令人欣喜的抗肿瘤活性，IHC 3+患者的ORR更是达到56.3%。同时，T-DXd整体安全性较好，≥3级TEAE的发生率只有41.5%，在数值上低于同类研究中其他HER2 ADC药物。基于DESTINY-PanTumor02等研究的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年4月5日加速批准T-DXd用于治疗既往经治的不可切除或转移性HER2阳性实体瘤，实现了ADC药物在泛瘤种治疗领域的突破。期待未来T-DXd在国内获批HER2阳性泛瘤种适应证，惠及更多癌症患者。

医学技术的不断进步和创新药物的不断涌现推动着UC治疗步入精准治疗时代。在相当长的一段时间内，ADC药物都会是UC临床研究和临床实践的重要方向。未来，随着临床研究不断深入，治疗关口逐渐前移，探索不同靶点的ADC药物、新型靶向药等创新药物之间的联合/序贯方案将成为UC治疗领域新的焦点。

结语

临床研究的不断深入将持续推动UC治疗模式的更新。Dato-DXd、T-DXd这样极具潜力的ADC药物，未来有望在UC治疗领域占据一席之地，也期待更多药物能早日进入临床实践，助力UC精准治疗水平的全面提升。

专家简介

何志嵩教授