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R/R CLL患者的治疗仍存在挑战，需探索更佳治疗路径

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种异质性淋巴增生性疾病，主要好发于中老年人群[1，2]。近年来，得益于治疗手段的进步，CLL患者的生存率获得了持续改善。然而，仍有相当一部分患者难以实现长期缓解[2]。此前，国际慢性淋巴细胞白血病工作组（IWCLL）将CLL的复发定义为既往已经达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），但在6个月或更长时间后出现疾病进展，而难治性CLL被定义为未达到PR或CR，或在最后一次抗白血病治疗后6个月内疾病出现进展[1]。

现有观点认为，高危CLL患者进展为复发/难治性CLL（R/R CLL）的风险更高。在此前发布的一项多中心问卷调查中，Rai分期Ⅲ/Ⅳ期患者占R/R CLL患者的61.2％，Binet分期C期占R/R CLL患者的49.5％[2]。而这部分患者，一般预后较差，治疗难度更大。因此，有必要基于现有循证证据，系统讨论R/R CLL的治疗方案，以期进一步改善患者的生存率。

盘点循证证据，看现有R/R CLL方案的疗效与安全性

新型靶向药物的使用改变了R/R CLL的治疗模式。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi)、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3K抑制剂）、B 细胞淋巴瘤2抑制剂 (BCL2i) 和新型CD20单克隆抗体等药物的加入显著改善了R/R CLL患者的生存率[1]。

BTKi

B 细胞受体（BCR）信号通路通过抗原非依赖的细胞自主激活方式，在CLL的发病中起到关键作用，而BTK是这一通路中的核心蛋白，可促进肿瘤增殖[3]。近年来，BTKi成为CLL患者的重要治疗方式，甚至改变了CLL的治疗格局[3]。

阿可替尼是新一代高选择性BTKi，在R/R CLL治疗领域积累了丰富的临床数据。在纳入310例R/R CLL患者的随机、多中心、开放性III期研究ASCEND中，阿可替尼单药治疗R/R CLL患者，与研究者选择的标准治疗方案相比，降低了69%的疾病进展或死亡风险（P <0.0001）[3]。而另一项随机、多中心、开放性III期研究ELEVATE-RR也在533例高危R/R CLL患者中比较了阿可替尼与伊布替尼的疗效，显示阿可替尼在PFS方面不劣效于伊布替尼。同时阿可替尼组和伊布替尼组头痛和咳嗽的发生率分别为34.6% vs 20.2%和28.9% vs 21.3%，因AE而停药的比例为14.7% vs 21.3% [3，4]。

此外，同为新一代高选择性BTKi的泽布替尼也有相关证据积累——ALPINE研究是一项全球、随机、III期试验，比较了泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL患者中的疗效和安全性。泽布替尼组与伊布替尼组24个月的PFS率分别为78.4% vs 65.9%（P=0.002），且在所有风险组中均保持这种优势[3]。在安全性方面，泽布替尼组和伊布替尼组因AE停药的比例为16.2% vs 22.8%，房颤/房扑的发生率为5.2% vs 13.3%。尽管泽布替尼组的中性粒细胞减少症发生率更高（29.3% vs 24.4%），但≥3级感染的发生率更低（26.5% vs 28.1%）[3]。

作为我国自主研发的另一个共价结合型高选择性BTKi，奥布替尼也开展了相关探索性研究。在开放标签、多中心Ⅱ期临床试验中，中位随访32.3个月时，奥布替尼治疗R/R CLL患者的ORR达 92.5%，CR率由中位随访时间14.3个月时的10.0%增至21.3%，证明治疗缓解深度持续加深，在安全性方面，奥布替尼治疗组AE多为1~2级，没有患者出现房颤。入组患者中45例患者有乙肝病史（核心抗体呈阳性），其中33例患者在用药期间接受了抗乙肝病毒治疗，33例患者中仅1例出现乙肝病毒再激活，表明奥布替尼具有可控的安全性[5]。

除上述共价BTKi外，非共价BTKi（匹妥布替尼）也开始在R/R CLL领域崭露头角，获得了美国食品药品监督局（FDA）批准用于既往接受过共价BTKi和BCL2i治疗的R/R CLL患者[6]，在纳入282例R/R CLL患者的I/II期BRUIN研究中，中位27.5个月的随访后， Pirtobrutinib 治疗组mPFS为19.4个月， 总缓解率（ ORR ） 为82% [6] ； 同时，BRUIN研究中，中位持续治疗时间16.5个月（范围为0.2个月~39.9个月）时，一些与BTKi相关的常见不良事件发生率相对较低，包括高血压（14.2%）、房颤或房扑（3.8%）和重大出血（2.2%）； 因AE停药率也仅为2.8% [7] 。

BCL2i+PI3Ki

BCL2家族中的促凋亡蛋白可调控程序性细胞的死亡过程，维奈克拉是BCL2i的代表药物[3]。III期MURANO研究表明，对于R/R CLL患者，维奈克拉-利妥昔单抗 (VenR) 方案治疗组患者相比苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）组PFS显著更优（54.7 vs 17.0个月，P<0.001），且在所有临床和生物学亚组中均观察到一致的PFS获益[8]；同时，VenR方案7年PFS率为 23.0%，至下次治疗的中位时间为63个月[6]。此外，PI3Ki也是通过破坏BCR信号传导来发挥治疗作用，然而，目前PI3Ki治疗患者的PFS数据均未超过2年[6]，长期疗效有待进一步观察。

其他疗法

除药物治疗外，细胞治疗和移植也在R/R CLL诊疗领域积累了相关新进展。例如，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是近年来血液肿瘤领域的热门疗法，可有效改善患者的ORR和骨髓微小残留病灶阴性率（uMRD），被认为是能够促进R/R CLL患者持续深度缓解的治疗手段[6]。然而，目前研究中CAR-T细胞疗法对R/R CLL患者的中位PFS改善有限[6]，因此，CAR-T细胞疗法在R/R CLL患者中的治疗仍需积累更多数据。此外，异基因干细胞移植 (alloSCT) 是一种潜在的高危CLL患者的治愈疗法，但由于患者的非复发死亡主要由感染或移植物抗宿主病引起，因此仅限于较年轻、体格健壮的患者使用[6]。

未来方向新思考：R/R CLL治疗方案会如何变革？

从上述循证证据中可发现，目前已经有多种有效的治疗方案可供R/R CLL患者选择，且安全性和耐受性也随着新药的研发而获得了提升。随着治疗手段不断丰富，未来R/R CLL的治疗格局或许还将不断改变。

此前，一项发表于Blood Cancer Journal的综述认为，基于当前新药的疗效，不建议R/R CLL患者重复使用化学免疫疗法（CIT）。若患者既往仅接受过CIT，可选择共价BTKi或BCL2i，若接受过一种新药后出现疾病进展，则一般建议选择其他新药用于后线治疗[6]。

而在2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南中，也已经将阿可替尼、泽布替尼以及VenR方案列为R/R CLL患者的Ⅰ级推荐[9]。表明新一代共价BTKi和BCL2i已经成为R/R CLL患者的首选药物。

表1：2024CSCO淋巴瘤诊疗指南对R/R CLL的Ⅰ级推荐

展望未来，R/R CLL治疗的探索仍然道阻且长。已有研究证明，CLL的持久缓解可能与缓解深度有关[6]。因此，液体活检等新兴技术的普及将为临床监测uMRD提供便利，也为R/R CLL深度缓解研究提供了基础条件。此外，有报道称CAR-T细胞可持续存在长达10年[6]，因此，随着CAR-T技术的成熟，其在R/R CLL领域中的前景也同样值得期待。

针对R/R CLL的治疗方案的排序问题也已经成为热点话题，需要开展更多研究来确定各种治疗方案的最佳使用顺序[3]。此外，学界进一步了解药物耐药机制将有助于指导新型疗法的开发，以改善现有的治疗方案[3]。

R/R CLL的治疗已经进入了新时代，靶向治疗和免疫疗法的发展为患者提供了更多的治疗选择。未来的研究将继续推动这些治疗手段的优化，以实现更好的疾病控制和患者生存。同时，对耐药机制的深入研究和新药的开发也将进一步推动R/R CLL患者诊疗的进展。

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参考文献：

[1]Smolewski P, Robak T. Current Treatment of Refractory/Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: A Focus on Novel Drugs. Acta Haematol. 2021;144(4):365-379. doi:10.1159/000510768

[2]Xu W, Yi SH, Feng R, Wang X, Jin J, Mi JQ, Ding KY, Yang W, Niu T, Wang SY, Zhou KS, Peng HL, Huang L, Liu LH, Ma J, Luo J, Su LP, Bai O, Liu L, Li F, He PC, Zeng Y, Gao D, Jiang M, Wang JS, Yao HX, Qiu LG, Li JY. [Current status of diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia in China: A national multicenter survey research]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2023 May 14;44(5):380-387. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.05.005. PMID: 37550187; PMCID: PMC10440613.

[3]Odetola O, Ma S. Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Curr Hematol Malig Rep. 2023 Oct;18(5):130-143. doi: 10.1007/s11899-023-00700-z. Epub 2023 Jun 6. PMID: 37278884; PMCID: PMC10242240.

[4]Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452. doi:10.1200/JCO.21.01210

[5]邱彤璐, 缪祎, 李建勇. 新型BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病临床研究进展 [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(11) : 963-968. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.11.015

[6]Bennett R, Seymour JF. Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 2024;14(1):33. Published 2024 Feb 21. doi:10.1038/s41408-024-01001-1

[7]Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023;389(1):33-44. doi:10.1056/NEJMoa2300696

[8]Kater A, Harrup R, Kipps TJ, et al. S201: FINAL 7-YEAR FOLLOW UP AND RETREATMENT SUBSTUDY ANALYSIS OF MURANO: VENETOCLAX-RITUXIMAB (VENR)-TREATED PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (R/R CLL). Hemasphere. 2023;7(Suppl ):e492813f. Published 2023 Aug 8. doi:10.1097/01.HS9.0000967716.49281.3f

[9]《中国临床肿瘤协会（CSCO）淋巴瘤指南2024》

审批编号：CN-148507 有效期至：2025-08-13
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