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DPNP患者管理，从早筛早诊到新药应用，开启患者幸福生活新篇章。
糖尿病神经病变是1型和2型糖尿病（T2DM）中最常见的慢性并发症，其中远端对称性多发性神经病变（DSPN）最为常见，占糖尿病神经病变的75%[1]。研究表明，约50%的糖尿病患者会发生DSPN，中国T2DM患者中DSPN的患病率更是高达67.6%，而痛性DSPN影响了约20%的糖尿病患者，也就是我们常说的糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）[1-3]。
DPNP不仅严重影响患者生活质量，还与糖尿病足、截肢等严重并发症紧密相关。目前，DPNP的诊断和治疗面临诸多挑战，包括及时诊断的缺乏、治疗效果的有限性以及止痛药物医保覆盖的不足。
基于此，医学界特邀安徽医科大学第一附属医院章秋教授、南通大学附属医院顾云娟教授分享他们对DPNP临床现状的见解、DPNP早诊早治和治疗策略，以及对第三代钙离子通道调节剂这一新药的认识和期待，最终探讨如何通过多学科合作提升DPNP的临床管理，为患者带来更有效的疼痛控制和生活质量的改善。
医学界：当DPNP和糖尿病患者的幸福感挂钩，DPNP管理变得愈发重要。请您和我们分享下，目前DPNP的临床现状如何，面临哪些挑战？
★章秋教授
糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，通常由于长期血糖控制不佳而引起。这种病变会导致患者出现麻木和疼痛，尤其是严重的痛性神经病变，对患者的生活质量影响极大。35.2%DPNP患者伴随糖尿病足；DPNP患者截肢比例是非痛性糖尿病周围神经病变患者的8倍，全因死亡率为2倍[4]。然而，目前对于DPNP的治疗手段相对有限。
我国糖尿病早期筛查和诊断率较差，许多患者在确诊时已伴有不同程度的慢性并发症，其中以糖尿病周围神经病变最为常见。DPNP一旦出现，药物治疗成为重要手段。临床上急需医保覆盖的DPNP治疗药物，以提高治疗效果。
现有的药物治疗效果有限，疼痛缓解率不高，应答率大约只有30%[5]。不同患者对疼痛的反应和治疗效果差异较大，即使采用单药或联合治疗，仍有部分患者疼痛控制效果不理想，严重影响生活质量，甚至导致焦虑和抑郁情绪的加剧。因此，临床上迫切需要新型的、能够安全有效地治疗糖尿病神经痛的药物，以改善患者的疼痛症状和生活质量。
医学界：对于已经确诊DPNP的患者，临床一般采取哪些治疗手段？是否需要其他学科的参与？又是如何与其他学科进行联合诊疗的呢？
★章秋教授
DPNP的治疗以药物治疗为主，由于疼痛是DPNP的主要症状，因此，临床中可以选用不同镇痛机制的药物。在选择药物治疗时应遵循个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等原则[6]。
个体化用药：根据鉴别诊断、疼痛分层、对药物耐受程度，DPNP患者可选用普瑞巴林、度洛西汀、加巴喷丁、美洛加巴林等药物[7]。其中，美洛加巴林是中国首个且唯一获批成人DPNP适应症的进口原研药物，备受临床关注。
联合治疗：许多DPNP患者对单一药物疗效不满意时，两种和两种以上不同作用机制的药物联合使用常常可以提高治疗效果。
充足的疗程：镇痛药物常常需要几周时间才能达到较好的镇痛效果，有时早期还需要药物剂量的滴定，故4-8周的药物治疗是基本疗程，有时需要更长期的服药来控制疼痛。
有效的血糖管理：对于糖尿病患者而言，有效的血糖管理是基石。良好的糖代谢和脂代谢控制不仅能减少疼痛的发生和发展，还能确保镇痛药物的疗效得到充分发挥。
当然，在DPNP的诊疗过程中，多学科诊疗模式（MDT）能更好地提高诊疗效率、诊疗治疗，包括内分泌科、神经科、影像科、营养科、心理科等等。
医学界：第三代钙离子通道调节剂在中国获批成人DPNP适应症，可以谈谈您对这个药物的认识和期许吗？
★章秋教授
苯磺酸美洛加巴林是第三代钙离子通道调节剂，结合目前国内外各种镇痛药物的对比结果，进行了针对性的优化，美洛加巴林对 α2δ-1亚基具有较强的结合亲和力，与 α2δ-1 亚基解离缓慢，与 α2δ-2 亚基解离快速，这可能是美洛加巴林具有较好镇痛治疗效果和较少不良反应的原因，在临床前研究中的镇痛作用比普瑞巴林更强且更持久[8]。
有效性
相关研究结果发现，对于患者的疼痛症状，美洛加巴林30mg/天治疗时起效迅速，2天显著改善平均每日疼痛评分（ADPS）[9]，第14周的每周ADPS较基线的变化与安慰剂相比显著改善（p=0.0027），ADPS降低≥50％的患者比例明显高于安慰剂，患者的睡眠质量也显著改善。另外，美洛加巴林还能显著改善抑郁和焦虑评分[10]，改善患者对疼痛的整体印象、睡眠以及患者生活质量等[11]。
在长期研究中，应用美洛加巴林的疼痛VAS评分也持续下降，第52周时与基线相比的平均变化为-9.8mm（SD 14.06）[9]。
安全性
从机制而言，美洛加巴林与传统的钙离子通道调节剂在作用机制上有所不同，与普瑞巴林相比，美洛加巴林对α2δ亚基的选择性更高，其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，这种特性使美洛加巴林具有更持久的镇痛效果和良好的安全性，中枢不良反应较少，特别是头晕的发生率低于传统药物[8-10]
与美洛加巴林相关的最常见不良事件分别为嗜睡、头晕、眩晕、外周水肿和体重增加，大多数为轻至中度，无需治疗即可缓解[9,11]。在52周的长期研究中，美洛加巴林也展现出了良好的安全性，与既往临床试验结果一致[14]。
对于我国糖尿病患者而言，27.1%-83.6% 的T2DM患者伴随肾脏疾病[15]，肾功能不全患者使用美洛加巴林耐受性良好，中度肾损害患者平均治疗依从率高达99.9%，重度肾损害患者达78.7%[16]。在一项治疗期为14周的肾功能损害患者III期研究[12]也证实，苯磺酸美洛加巴林在肾功能损害患者中的安全性和耐受性良好。
自2019年以来，美洛加巴林在日本、韩国、中国台湾、泰国等地区陆续上市，亚洲人群循证丰富，实际临床使用中展示出良好的安全性。
目前，由于显著的疗效和良好的安全性，苯磺酸美洛加巴林片已获国家药品监督管理局批准，用于治疗成人DPNP，也获得了国内外权威指南一致推荐，并且已纳入2024年医保国谈目录，填补国家医保DPNP目录空白，减少疾病相关的直接和间接成本，为更多患者排除苦痛，提升患者幸福感。
医学界：T2DM的并发症危害众所周知，各大指南和共识除了强调对于心、肾、视网膜等大小血管病变的重视，也逐渐开始重视T2DM的痛性问题，您能分享国内DPNP的流行病学现状吗？
★顾云娟教授
糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病足溃疡的重要危险因素，也是跌倒及骨折的重要原因之一[1]。
常见的糖尿病神经病变类型为DSPN和糖尿病自主神经病变，其中DSPN是最常见的类型，约占糖尿病神经病变的75%，通常也被一些学者称为糖尿病周围神经病变（DPN）[1]。相关研究显示，约50%的糖尿病患者最终会发生DSPN，而我国T2DM患者DSPN患病率高达67.6%，约20%的糖尿病患者会出现痛性DSPN，也就是我们现在所说的DPNP[1-3]。
疼痛是DPNP患者最常见的临床症状，甚至在糖耐量受损的早期患者中也可能出现[4]。
DPNP严重影响患者的生理状态和精神状态，表现为睡眠障碍、营养失调、运动受限、情感障碍，进而影响生活质量和工作能力[4]。此外，50%的DSPN患者可能无症状，若未被识别和护理，尤其是在糖尿病足早期患者中，一旦足部受伤，可能会诱发糖尿病足甚至溃疡。糖尿病足的危害极大，其发生率在50岁以上的糖尿病患者中高达8.1%，截肢率和死亡率非常高，死亡率可达22%，复发率60%[17]。
因此，对于糖尿病患者，早期发现、诊断和干预DSPN至关重要。然而，目前国内外对糖尿病神经病变的筛查率、诊断率和治疗率都很低，公众对DSPN的知晓度也不足[18]。这就需要医务工作者加强对DSPN的科普教育，为临床预防和治疗打下坚实基础。
医学界：临床针对DSNP需要早发现、早诊断，但其实糖尿病神经病变早期难以识别，临床上我们可以通过哪些方法实现早发现、早诊断，从而进行早期干预呢？又有哪些可助力DPNP诊疗提升的手段呢？
★顾云娟教授
1、前期筛查[19]
对于DNPN的筛查一般采用糖尿病神经痛4（DN4）问卷和视觉模拟评分（VAS），DN4问卷评分≥4分时认为存在 DPNP；VAS从无痛到极痛为0~10分，根据疼痛评分可评估疼痛程度。
2、临床诊断[1,4]
病史：有糖尿病或处于糖尿病前期。
症状：双侧对称性肢体远端疼痛为主，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。常见的疼痛包括自发性疼痛（持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等）和刺激诱发性疼痛（痛觉过敏和痛觉超敏）。
体征：体检示足趾震动觉和本体觉受损，跟腱反射减弱或消失，手套袜套样温度觉受损；感觉性共济失调，肌萎缩无力、肌肉颤动。C类纤维受累，部分表现为自发性疼痛或痛觉超敏。大纤维受累可见较轻微的脚踩棉花感，走路时感觉地面异常，读书时翻页困难，不能触摸分辨硬币等。
检查：完善神经传导、针极肌电图、定量感觉测定、痛觉诱发电位，其中神经传导测定在DPNP的诊断中具有重要作用，DPNP患者早期神经传导速度无明显改变，随病程增加，神经传导速度逐渐下降，波幅减低。而在肌电图正常、临床表现主要为小纤维神经病的患者，可以进行皮肤活体组织检查并完成显微镜下神经末梢密度检测。另外需采用数字评分量表评估疼痛的严重程度，如简单的视觉模拟评分、神经病理性疼痛症状量表DPNPI、改良后的简明疼痛量表 (BPI-SF)、神经病理性疼痛问卷、LANSS疼痛量表、McGill 疼痛问卷等。生活质量量表和医院焦虑抑郁量表 (HADS) 以评估疼痛对病人生活质量和情绪的影响。
3、鉴别诊断[1,4]
DPNP是一种排他性的诊断，因此需排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛的原因，如代谢性、感染性、中毒性等，仔细的临床病史和下肢外周神经和血管检查是必不可少的。
4.诊疗手段提升
加强教育与培训
医生培训：定期举办关于DPNP的培训课程，提升医生对该病的认识和诊疗能力。患者教育：通过宣传材料和讲座，提高患者对DPNP的认知，帮助他们识别症状并及时就医。
完善诊断流程
标准化评估工具：采用标准化的疼痛评估工具，如视觉模拟量表（VAS）和神经病理性疼痛问卷，以量化疼痛程度和影响。综合评估：结合病史、体检和神经功能检查，全面评估患者的神经病变情况。
个体化治疗方案
多学科协作：组建多学科团队，包括内分泌科、疼痛管理、神经科和心理科医生，共同制定个体化的治疗方案。药物治疗：根据患者的具体情况，选择合适的药物，如抗抑郁药、抗癫痫药物和局部止痛剂。
强化监测与随访
定期随访：建立随访机制，定期评估患者的疼痛管理效果和药物副作用。动态调整治疗：根据患者的反馈和病情变化，及时调整治疗方案。
加强患者自我管理
生活方式干预：指导患者进行饮食、运动和血糖管理，控制糖尿病的进展，减轻神经病变的发生。疼痛管理教育：教授患者疼痛管理技巧，帮助他们更好地应对疼痛。
目前，市场上推出了许多新型药物，从传统的非甾体抗炎药、麻醉药、抗抑郁药到新型治疗选择，如美洛加巴林等，美洛加巴林在中国的上市，为患者提供了更多缓解疼痛的方案。我相信这些新药物将改善DPNP的临床医疗服务和整体疾病管理。我们需要患者、家属以及整个社会共同努力，从患者教育、筛选、识别到诊断和治疗，全方位推进，以促进患者的治疗效果，期待新药物能为广大患者带来实质性的益处。
专家简介
章秋
主任医师，教授，博导
安徽省卫健委江淮名医
首批国家健康科普专家
安徽医科大学第一附属医院内分泌科科主任
安徽医科大学第一附属医院伦理委员会副主委
安徽医科大学内分泌代谢病学系主任
安徽省卫健委内分泌代谢病质控中心主任
中华医学会糖尿病分会（第9届） 常委
糖尿病教育与管理学组（第9届） 组长
中华预防学会甲状腺疾病防治专委会（第1届） 常委
中国健康促进与教育协会理事兼糖尿病教育与管理分会 副主委
医疗机构专科标准化建设赋能行动内分泌专委会 常委
中国医疗保健国际医疗促进会骨质疏松分会 常委
中国医药教育协会临床内分泌用药评价分会 常委
西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专委会 副主委
中国初级卫生保健基金会内分泌专委会（第1届） 副主委
中国微循环学会糖尿病专委会 常委
中国微循环学会糖尿病专委会 常委
安徽省医学会糖尿病学分会（第3届） 主委
《中国骨质疏松杂志》 常务编委
《中华糖尿病杂志》、《中国全科医学杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《国际内分泌代谢病杂志》等编委
专家简介
顾云娟
博士，主任医师，教授，硕导
南通大学附属医院 内分泌代谢科(兼健康医学科）主任
江苏省六大高峰人才
中国医院协会疾病与健康管理委员会委员
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会常委
江苏省医学会内分泌学分会常委
江苏省预防医学会肥胖预防与控制专委会副主任委员
江苏省中西医结合学会糖尿病一体化诊疗专委会常委
江苏省健康管理学会慢病分会常委
江苏省医师协会糖尿病分会糖尿病教育学组组长
南通市医学会内分泌分会主任委员
南通市医学会糖尿病学分会副主任委员
专业方向 肥胖及糖尿病发病机制研究
参考文献：
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[19]Kato J, et al. Pain. 2019;160(5):1175-1185.
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