前言

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，其中约10%~15%的患者存在内脏危象。所谓内脏危象，即因肿瘤进展导致重要器官功能急性衰竭，严重威胁患者生命。此类患者在临床中亟需快速有效的干预措施。既往对于内脏危象的患者，多采用化疗，然而很多患者无法耐受其不良反应。随着研究的不断深入，以达尔西利为代表的CDK4/6抑制剂打破了过去内分泌治疗药物起效慢的认知，同时凭借其显著的疗效和良好的安全性，为患者带来了更优化的治疗方案。

基于此，文本诚邀中国医学科学院肿瘤医院莫红楠教授分享一例初诊即伴内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗历程。该例患者初诊即发现乳腺癌伴肝、肺、多发骨转移，胸腔大量积液引起呼吸困难，病情相对危急。但在接受达尔西利联合内分泌治疗后，症状快速缓解，6个月内达到部分缓解（PR），并维持至今。且两年治疗期间一直是门/急诊检查和用药，实现“零”住院奇迹。在病例点评环节，莫红楠教授将深入探讨内脏危象的定义与临床表现，并针对伴内脏危象HR+/HER2-乳腺癌患者的优选治疗方案展开分享与讨论。

诊前异象

2023年1月起，40岁的郭女士（化名）开始出现咳嗽、气短与喘息症状，并伴有后背隐痛，且活动后加剧。令人忧心的是，随着时间推移，这些不适不仅未见缓解，反而逐渐加重。即便保持静卧休息，郭女士呼吸困难和背部胀痛的症状仍愈发显著。为缓解症状，郭女士还曾尝试服用中成药补肺丸，然而收效甚微。

初次就诊与转诊

面对症状的持续加重，无奈之下，郭女士选择就近前往当地医院就诊。初步CT检查提示左侧胸腔存在大量积液，随后的病理检测在镜下发现可疑核异质细胞团，结合免疫组化结果，临床高度怀疑乳腺癌可能。进一步的全身影像学检查显示，郭女士左乳存在肿块，并伴随左侧淋巴结转移及肝、肺、骨等多处转移灶。这一结果让郭女士与家人倍感沉重——本以为是呼吸系统疾病，却不成想，导致咳嗽、气短的元凶竟是已经出现多发转移的乳腺癌。

考虑到病情的复杂性和严重性，郭女士一家在深思熟虑后，决定寻求更全面的医疗帮助，最终选择转诊至中国医学科学院肿瘤医院，希望能够为生命争取更多希望。

病史资料

郭女士被诊断为左乳浸润性导管癌，HR+/HER2-，肝、肺、骨多发转移伴大量胸腔积液。

入组研究

在得知自己罹患乳腺癌的那一刻，郭女士的世界仿佛崩塌了。经全面评估，郭女士的病情符合第五版晚期乳腺癌国际共识指南1（ABC5）中对内脏危象的定义。在主治医生的建议下，她了解到了一项名为“达尔西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏危象患者中的探索性研究”的临床试验。

达尔西利作为国内首个自主研发上市的CDK4/6抑制剂，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。而这项临床研究，正是为了进一步探索达尔西利联合内分泌治疗在郭女士这类内脏危象患者中的疗效和安全性。在了解清楚研究的背景、目的、治疗方案以及可能的风险后，郭女士及家人决定勇敢地迈出这一步，入组了这项临床研究，希望通过这次尝试争取到更多的生存机会。

诊疗之旅：见证病情逐步受控的历程

2023年4月入组后，郭女士接受了达尔西利联合阿那曲唑和亮丙瑞林的治疗。治疗期间，她积极配合医生的指导，按时服药，定期进行检查。

  • 胸腔积液显著下降，症状缓解见曙光

接受达尔西利联合方案治疗数周后，郭女士感受到体力有所回升。入组2个月随访时，主诊医生高度关注困扰郭女士已久的胸闷气短症状，决定实施胸腔穿刺引流术。令人振奋的是，手术过程十分顺利，术后第三天，郭女士的胸腔积液量显著减少，这也标志着郭女士的病情正在逐步受控。此后，郭女士严格按照医嘱继续坚持达尔西利治疗，并定期配合随访，左侧胸水呈现稳步下降的可喜趋势。最近一次CT检查显示，郭女士胸腔仅存少量积液，较治疗初期改善显著。

  • 局势稳中向好，病情快速控制获PR

随着治疗的推进，郭女士全身多处病灶也得到了快速有效的控制。2023年10月，坚持达尔西利治疗6个月后，郭女士的疗效评估为PR，肿瘤负荷显著降低，这一结果大大增加了郭女士的治疗信心。时至今日，郭女士坚持达尔西利治疗已经接近两年，疗效评估依然持续为PR，目前治疗仍在有序进行中。回想当初，疾病来势汹汹，多么骇人，然而规范治疗力挽狂澜，如今稳中向好的治疗局势不仅印证了治疗方案的有效性，也让郭女士重燃了对生活的信心，赢得了更大希望与生机。

郭女士诊疗经过

  • 规范管理不良反应，保障用药安全

在治疗期间，医疗团队通过定期血常规动态监测，发现郭女士曾出现3级白细胞减少及中性粒细胞降低（符合DAWNA-2研究报道的安全性特征）。通过及时给予人重组粒细胞刺激因子进行升白处理，郭女士的血液指标顺利恢复，未造成治疗中断，且未出现中性粒细胞缺乏伴发热情况，对生活质量影响较小。整体而言，郭女士治疗期间出现的血液学不良反应可控，且易处理，治疗安全性得到了有力保障。

研究者说

Q1：请您谈谈内脏危象的定义，并分享这名患者关于内脏危象的具体表现？

莫红楠教授

内脏危象长久以来缺乏标准化的定义，最新的晚期乳腺癌治疗国际共识指南2（ABC6/7）指出，内脏危象并非仅指存在内脏转移，而是存在危及生命的重要内脏功能损害，需立即采取更积极的治疗方案。

表1 ABC指南对内脏危象定义的演变

今天病例中的这位患者，内脏危象病情非常典型，也非常值得关注。患者肿瘤已经累及胸膜和肺部，导致胸腔大量积液异常积聚和呼吸系统症状（如呼吸困难、咳嗽等）。这种情况在初诊IV期乳腺癌患者中相对少见，大多数患者在初诊时可能仅表现为局部症状或单一转移灶。而这位患者的多发转移（如肝、肺、骨等）进一步表明肿瘤具有高度侵袭性，病情进展迅速，是比较典型的内脏危象患者。

Q2：在这名患者的诊疗过程中，您对于患者胸腔积液的处理时机有哪些考量？

莫红楠教授

这类患者的治疗确实面临较大挑战。首先，患者病情进展迅速，需要在评估全身状态情况下改善呼吸困难的症状。其次，多发转移意味着肿瘤负荷较高，传统化疗可能难以快速控制病情。此外，患者的生活质量和耐受性也是我们需要重点考虑的因素。在处理胸腔积液时，需与全身治疗紧密结合。在该患者的治疗中，通过综合评估，我们决定尽快启动CDK4/6抑制剂的全身治疗，以控制肿瘤进展。在治疗过程中，需要患者定期复查胸部CT，医疗团队借此评估积液变化，从而及时调整治疗方案。随着全身治疗的进行，患者呼吸系统症状有所减轻，但胸腔积液量仍在增加，且可能影响后续全身治疗，此时及时为患者进行胸腔穿刺引流进行干预，效果也非常显著。整体而言，选择合适的时机处理胸腔积液，不仅能够快速缓解症状并改善患者的生活质量，也为后续全身治疗的顺利进行奠定了基础。

Q3：针对伴内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者，结合目前研究进展，请您谈谈您的优选治疗方案？

莫红楠教授

既往观点认为对于存在内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者，通常首选解救化疗。但是随着近年来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗在内脏危象患者中的数据和关注度也越来越多，因此治疗策略需要重新审视选择化疗还是内分泌治疗。在RIGHT Choice研究中，瑞波西利联合内分泌治疗在高侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌中显示出显著优势，中位无进展生存期（PFS）达24.0个月，显著优于化疗组的12.3个月（HR=0.54），但可惜的是，在针对内脏危象的亚组分析中，瑞波西利联合内分泌治疗对比化疗，中位PFS无显著获益（13.2个月 vs 15.4个月，HR=0.953）4。ABIGAIL研究评估了阿贝西利在内脏转移患者中的疗效，结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗实现了更高的早期客观缓解率（ORR），对比单药紫杉醇组，阿贝西利联合内分泌组12周ORR显著提升（58.8% vs 40.2%，P=0.0193）5，但该研究未明确量化内脏危象患者的获益。在2024年SABCS大会上，我们也看到PADMA研究带来的最新数据，在具有化疗指标的HR+/HER2-高危转移性乳腺癌患者中，哌柏西利联合内分泌治疗中位PFS达到18.7个月对比化疗组7.8个月6，但同样没有公布对于内脏危象人群的数据。

在2024 SABCS大会中，国产CDK4/6抑制剂达尔西利的DAWNA-2研究和专门针对内脏危象患者的DARVIN研究相继公布了最新数据，在DAWNA-2最新亚组分析中，达尔西利联合内分泌治疗内脏转移亚组的中位PFS达到30.6个月，展现出优异的疗效。DARVIN研究是专门针对内脏危象患者设计的研究，结果显示达尔西利联合内分泌治疗的中位PFS为10.74个月，显著优于化疗组的4.63个月（HR=0.316），6个月总生存率（OS）达92.5%7。从几款CDK4/6抑制剂的研究数据来看，针对内脏危象的患者，达尔西利是一个不错的治疗选择。其他CDK4/6抑制剂如瑞波西利、阿贝西利虽然在高侵袭性或内脏转移患者中也有一定的疗效，但尚未有专门针对内脏危象亚组的前瞻性研究数据支持。目前聚焦伴内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者这一特定人群，只有探索达尔西利联合内分泌治疗对比化疗的疗效和安全性的DARVIN研究取得了显著的生存获益。

相比于传统的化疗方案，达尔西利的治疗安全性和耐受性更好，对于基线体能状态较差、静息状态下呼吸系统症状明显的患者，选择耐受性更好的内分泌治疗联合达尔西利，不仅能够有效避免传统化疗可能带来的额外不良反应负担，还能显著改善患者的治疗体验和生活质量。此外，该患者治疗一直为门诊治疗模式，不仅为患者提供了更便捷的治疗选择，还有效减轻了医疗资源的占用，节省了治疗床位负担。

DARVIN研究PFS曲线

DARVIN研究2024年SABCS大会中稿壁报

专家简介

莫红楠 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科

  • 医学博士，副主任医师，研究生导师

  • 哈佛医学院访问学者，入选北京市“青年人才托举工程”

  • 近年来致力于乳腺癌免疫治疗相关临床及转化研究，成果荣获中国抗癌协会科技奖一等奖、妇幼健康科学技术奖一等奖

  • 以第一/通讯作者在Nature Medicine、Cancer Cell等期刊发表SCI论文40余篇，获国家发明专利5项

  • 主持包括国家自然科学基金等在内的9项科研项目

  • 作为主要执笔人，制定行业规范6部，参编专著2部

  • 兼任北京市科学技术委员会科技项目评审专家，北京健康科普专家，中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员、中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会委员等， Cancer Innovation 、《临床药物治疗杂志》等杂志编委

参考资料：

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7.Mo HN, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in advanced breast cancer: a multicenter, prospective, external controlled phase 2 study. 2024 SABCS. Abstract P2-09-28

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