2025年3月7日，美国密歇根大学麻醉科Steve Ramirez团队在Cell Reports发表“Erasable hippocampal neural signatures predict memory discrimination”，
揭示了可擦除的海马神经信号预测记忆辨别。

涉及海马的记忆需要几天的时间才能巩固，作者使用自由移动小鼠的钙成像技术跟踪了在为期10天的情景恐惧条件反射任务中的海马动态变化，发现了两个在学习后出现并能预测记忆表现的神经特征：特定情境的位置场重映射和记忆召回（僵直反应）前的协调神经活动。为了测试这些特征是否支持记忆巩固，在另一组小鼠学习后立即通过药理学手段诱导失忆，发现茴香霉素会异常地加速细胞更替，并阻止与学习相关的重映射，同时阻断了能够预测与记忆相关的僵直行为的协调活动。这些效应在未处理且表现出较差记忆表达的小鼠中也同样不存在。结果表明，特定情境的位置场重映射以及协调的集合活动的发展是情景记忆巩固的基础。

图一 不同环境之间的海马神经动力学预测了记忆特异性

在雄性小鼠在背侧海马CA1区表达GCaMP6f并进行情景恐惧条件反射（CFC）任务。在训练前两天（即“学习前”，第-2天和第-1天），小鼠被暴露于一个开放场地（中性环境）和一个操作室（电击环境）。在第0天（训练日）小鼠接受了轻微的足部电击，随后被移回其家笼，并立即给予茴香霉素（ANI组）或生理盐水（对照组CTRL）。作者通过测量训练后的4小时、1天、2天和7天的记忆测试中的僵直行为来评估记忆表现。观察到第1天和第2天的僵直水平存在变异性，之后将对照组小鼠分为两组：学习者（Learners），在电击环境中表现出显著更多的僵直反应；非学习者（Non-Learners），在两个环境中均显示出普遍的僵直或僵直水平较低。学习者在第7天表现出僵直减少，表明记忆消退。ANI组的小鼠在任何时间点在两个环境之间的僵直行为没有差异，证实ANI损害了记忆巩固。为了评估记忆特异性计算了一个行为辨别指数（DIbeh），负值表示在电击环境中僵直更多。学习者在第1天和第2天的DIbeh水平低于非学习者和ANI组。在学习前，各组间没有发现趋触性的差异，表明焦虑增加不能解释非学习者观察到的较差记忆。对照组和ANI组在4小时时都表现出电击环境下的僵直增加，因为这些小鼠在两个环境中都以高水平僵直。作者使用微型荧光显微镜可视化锥体神经元中的钙活动。同一天不同环境间的DIneural值与跨天同一环境间的DIneural值高度相关，表明小鼠表现出自然的神经辨别变异，这种变异在不同环境和时间上保持不变。作者注意到在电击前的第-2天和第-1天，学习者的DIneural值有高于非学习者的趋势。这并不是由于非学习者在电击前几天的活动率更高。最后，发现电击前的僵直行为与后续在中性环境中的僵直行为相关。这些结果表明，动物先前的行为状态（以及潜在的神经状态）可以影响记忆特异性。

图二 使用ANI抑制蛋白质合成加速细胞周转并抑制与学习相关的位置场重映射

实验发现，ANI给药在特定时间段（第-1天到4小时时段）加速了细胞更新，随后恢复正常。进一步分析表明，活动细胞数量减少主要是由于条件反射后两组小鼠运动减少导致，而非细胞凋亡或细胞外钙降低。通过对自由活动大鼠的细胞外硅探针记录，发现ANI给药后长达5小时内，theta活动、theta调制的尖峰放电和尖波涟漪（SWR）活动均得以保留，说明ANI未消除神经元活动，而是急性加速了可能与学习相关细胞的更新。通过关联两个时间段内所有活跃神经元的事件速率图评估重映射，发现学习者组在中性环境中跨时间段相关性低，可能表明重映射，校正旋转后，学习者组在学习前和巩固后位置场相关性高，但受电击后相关性降低；非学习者组在中性环境中从第-1天到第1天相关性低，表明在电击环境中位置场稳定但在中性环境中重映射；ANI组在所有时间点和环境中位置场相关性高。总体而言，重映射对创建特定情境记忆是必要的，非学习者和ANI组中观察到的记忆缺陷可能源于缺乏重映射或重映射不当。

图三 协调的僵直预测性神经活动在巩固后出现

除了空间编码外，海马的神经活动还能反映非空间的任务变量。因此，作者研究了僵立行为开始前后的神经活动。在群体层面上，发现与ANI组相比，对照组在第1天和第2天僵立行为发生前约1秒时神经活动出现了显著的峰值，而学习者组与非学习者组之间没有这种差异，在其他时间点，对照组与ANI组之间也没有这种差异。接下来研究了单个细胞的活动，发现许多单个神经元在僵立行为发生前后会被激活。在学习之后，与非学习者组和ANI组小鼠相比，学习者组中这些僵立行为前后具有调谐性的细胞的峰值时间提前，学习者组中约70%的细胞在僵立行为开始前就已激活。因此，将这些神经元称为预测僵立行为的细胞，并注意到与非学习者组和ANI组相比，它们的活动在学习者组中表现出更明显的预测性。与其他组相比，学习者组中预测僵立行为的细胞从4小时测试时段到第1天回忆测试时段的调谐曲线变化较小。这表明稳定的预测僵立行为的调谐出现与情境恐惧条件反射记忆的巩固是同时发生的。在巩固后的回忆测试时段中，作者观察到学习者组在中性环境中也有类似的增加，但程度要小得多。从学习前到4小时回忆测试时段，以及从学习前到巩固后的回忆测试时段，学习者组中具有协同激活的预测僵立行为的神经元比例增加。这些结果表明，非预测僵立行为的神经元在情境恐惧条件反射形成后其协同活动也会增加。

总的来说，记忆巩固需要新蛋白质的合成，通过对小鼠海马进行纵向钙成像并在情境恐惧学习后使用药理学阻断蛋白质合成，展示了在自然和药理诱导的记忆巩固失败期间，与学习相关的位置场重映射和僵直预测性集合激活的缺陷。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115391