前言：急性髓系白血病 （AML） 是一种高度异质性的血液肿瘤，其发生主要源于造血干细胞或前体细胞的基因突变。由于AML细胞通常未充分分化且具有强烈的自我更新能力，标准化疗 （7+3方案） 难以根治，患者常在治疗后复发并产生耐药性。尽管近年来针对FLT3、IDH1/2等特定突变的靶向疗法，以及去甲基化药物 （Azacitidine） 、BCL2抑制剂 （Venetoclax） 的联合疗法取得一定进展【1】，但AML患者的五年生存率仍然较低。因此，开发广谱、高效、克服耐药性的AML新疗法成为当前研究热点。

近日，何伶利博士等在Blood期刊发表了题为PSTK inhibition activates cGAS-STING, precipitating ferroptotic cell death in leukemic stem cells的研究成果。该研究揭示了针对AML的代谢靶向策略和治疗机制：通过靶向硒蛋白合成通路关键激酶PSTK，激活cGAS-STING信号通路，增强细胞氧化压力，从而诱导AML细胞铁死亡和分化，并有效克服化疗耐药性。 此外，团队在患者来源的AML模型中应用PSTK小分子抑制剂，显示出良好的治疗效果。这一发现不仅为AML治疗提供了新思路，也为其他耐药性癌症的代谢靶向治疗奠定了理论基础。

文章解析：AML细胞往往依赖代谢重编程来维持快速增殖和抵抗化疗诱导的氧化压力【2】。哈佛大学David Scadden团队通过AML分化体系【3】，结合全基因组CRISPR筛选发现，调控硒蛋白合成的关键激酶PSTK在AML细胞的分化、增殖和自我更新中起重要作用。进一步机制研究发现，PSTK抑制后，抗氧化硒蛋白（如GPX4、TXNRD1）水平下降，细胞内活性氧簇（ROS）积累。ROS主要来源于线粒体，氧化压力损伤线粒体，导致线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质，从而激活cGAS-STING通路。同时，激活的cGAS-STING通过铁自噬4,5进一步放大细胞氧化应激，形成PSTK-cGAS-STING-ROS的正反馈循环，最终促使AML细胞分化并进入铁死亡程序 （图1）。

图1：抑制PSTK诱导AML细胞分化和铁死亡的机制解析

随后，研究团队在MLL-AF9小鼠AML模型和患者异种移植（PDX）模型中验证了PSTK抑制剂Punicalin【6】的体内治疗效果。结果显示：

  • Punicalin靶向白血病干细胞，有效抑制AML细胞增殖并促进其分化；

  • Punicalin显著减少耐药性AML干细胞的复发，甚至实现AML的治愈；

  • Punicalin对正常造血细胞影响较小，并且在心脏功能评估等方面展现出较好的安全性。

展望：研究团队认为，PSTK抑制剂不仅能够直接杀伤AML细胞，还可增强AML对标准化疗的敏感性，特别适用于化疗耐药复发患者。未来研究将进一步开发或优化PSTK抑制剂，并评估PSTK抑制剂的临床安全性和有效性，探索其与现有化疗方案的联合使用，以期改善AML患者的长期生存率。此外，该策略也可能为其他耐药性癌症提供新的治疗思路。

本研究的第一作者为何伶利博士、赵挺博士和Wei Zhong Leong博士，通讯作者为哈佛大学David Scadden院士。该研究获得了麻省总医院再生医学中心窦植洵研究员和David Sykes博士的大力支持，并由哈佛大学Blavatnik Biomedical Accelerator提供经费支持。

原文链接：https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2024026040/535460/PSTK-inhibition-activates-cGAS-STING-precipitating

何伶利于2025年3月全职回国，以研究员/博士生导师身份加入上海交通大学医学院，成立“肿瘤代谢调控与靶向治疗”课题组。相关成果以第一或共同第一作者发表在Blood, Cell Metabolism (修订中), Cancer Research, Cell Reports, eLife, Nanoscale, 和 J Biol Chem等学术期刊。现课题组招聘助理研究员和技术员各1名（带编制），博士后2名（25万起），课题组管家1名，欢迎联系。

制版人：十一

参考文献

1 Daver, N. et al. New directions for emerging therapies in acute myeloid leukemia: the next chapter.Blood Cancer J10, 107, doi:10.1038/s41408-020-00376-1 (2020).

2 Mesbahi, Y., Trahair, T. N., Lock, R. B. & Connerty, P. Exploring the Metabolic Landscape of AML: From Haematopoietic Stem Cells to Myeloblasts and Leukaemic Stem Cells.Front Oncol12, 807266, doi:10.3389/fonc.2022.807266 (2022).

3 Sykes, D. B. et al. Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia.Cell167, 171-186 e115, doi:10.1016/j.cell.2016.08.057 (2016).

4 Li, B. et al. cGAS-STING pathway aggravates early cerebral ischemia-reperfusion injury in mice by activating NCOA4-mediated ferritinophagy.Exp Neurol359, 114269, doi:10.1016/j.expneurol.2022.114269 (2023).

5 Mancias, J. D., Wang, X., Gygi, S. P., Harper, J. W. & Kimmelman, A. C. Quantitative proteomics identifies NCOA4 as the cargo receptor mediating ferritinophagy.Nature509, 105-109, doi:10.1038/nature13148 (2014).

6 Chen, Y. et al. CRISPR screens uncover protective effect of PSTK as a regulator of chemotherapy-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma.Mol Cancer21, 11, doi:10.1186/s12943-021-01466-9 (2022).

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