尧唐生物吴宇轩：基因编辑迎来「中国解法」|crispr|吴宇轩|基因编辑技术|尧唐生物

自2013年起，以CRISPR/Cas9为代表的新一代基因编辑技术异军突起，为传统基因治疗带来重大变革。凭借高效、精确和多功能的特点，基于CRISPR技术的疗法开发在全球范围内如火如荼地进行，并在遗传性疾病、代谢疾病等领域取得了颠覆性突破。

2023年11月，全球首款基于CRISPR的体外基因编辑疗法Casgevy获批上市，标志着基因编辑疗法正式步入商业化时代。这一里程碑进展进一步推动了全球基因编辑疗法研发浪潮。

近日，致力于体内基因编辑疗法开发的尧唐生物接连公布了两项积极临床进展，再次验证了基因编辑疗法“单次给药、终身治愈”的可行性。

YOLT-203治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）

2月26日，尧唐生物公布了YOLT-203治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的临床数据（NCT06511349）。

作为全球首个获得积极临床数据的治疗PH1的体内基因编辑药物，YOLT-203采用尧唐生物自主研发的CRISPR/Cas基因编辑工具YolCas12HF。通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，精准编辑HAO1基因，有效抑制GO表达，从源头减少草酸生成。YOLT-203已于2024年9月获得美国FDA孤儿药（ODD）与罕见儿科疾病（RPDD）双重认定。

截至2025年1月，这项由研究者发起的临床试验（IIT）已纳入7例接受YOLT-203治疗的PH1患者。关键疗效终点为24小时尿草酸水平较基线的变化。数据显示，治疗后的最长随访期（16周）内，患者尿草酸水平最大降幅达近70%，且疗效持久稳定。安全性方面，未报告严重不良事件（SAE）、治疗中断或受试者退出的情况。

YOLT-101治疗家族性高胆固醇血症（FH）

2月27日，尧唐生物公布了YOLT-101治疗家族性高胆固醇血症（FH）的临床探索研究进展（NCT06458010）。

YOLT-101采用了尧唐自主专利的腺嘌呤碱基编辑器（YolBE）和新型脂质纳米颗粒（LNP）递送载体。与传统CRISPR/Cas9技术依赖DNA双链断裂不同，YolBE可在不导致DNA双链断裂的前提下实现单碱基精准编辑，大幅降低染色体异常和脱靶风险，大量临床前研究显示其具有极佳的基因组编辑安全性。

安全性方面，YOLT-101展现出良好的安全性和耐受性。截至2025年1月31日，所有剂量组均未发生严重不良事件（SAE），未发生剂量限制性毒性（DLT）事件、CTCAE v5.0标准≥3级的不良事件，也无因不良事件导致患者退出研究的情况。有效性方面，给药后，LDL-C水平下降呈现剂量依赖性。参与疗效分析的受试者均已完成至少16周的随访。在中、高剂量组中，LDL-C在给药后第1周便开始下降；到4周时，高剂量组受试者LDL-C最高降幅达近80%，充分彰显了YOLT-101对FH患者的优异降血脂效果。

尧唐生物由吴宇轩博士创办，其还参与了全球首个CRISPR基因编辑药物Casgevy的研发。自2021年7月成立以来，尧唐生物已经成功将4个管线项目推进临床开发阶段，在基因编辑赛道展现出了中国速度和解法。

最新公布临床数据的YOLT-101和YOLT-203的开发突破了哪些难题？两个项目在全球市场中竞争力如何？相比体外基因编辑疗法，体内基因编辑疗法有哪些优势？基因编辑/碱基编辑赛道发展到达“顶峰”时，将会是怎样的景象？近日，医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了吴宇轩博士。

吴宇轩博士表示：“基因编辑/碱基编辑赛道未来将朝着加速拓展临床应用、持续推进技术创新等方向发展，届时基因编辑将成为许多疾病的常规治疗手段，为患者提供高效、精准、安全的治疗方案，覆盖从罕见病到常见病的全谱系疾病，真正实现‘从治疗到预防’的范式革命。”

吴宇轩博士，尧唐生物科技有限公司创始人，CEO。基因编辑领域资深科学家，在哈佛大学从事博士后研究期间，开发了国际首例基于CRISPR-Cas的血红蛋白疾病的基因治疗策略。2020年与湘雅医院合作在中国成功开展了针对重度地贫的临床试验，并取得了极好的疗效，为国内首个成功通过CRISPR基因编辑治疗遗传性疾病的临床试验。创立尧唐生物后，吴宇轩博士带领团队开发了中国第一个进入注册临床的基于LNP-mRNA递送的体内基因编辑药物。在Nature Medicine等学术期刊上发表研究论文多篇。

双管线临床突破

医药魔方Pro：YOLT-101和YOLT-203的开发突破了哪些难题？两个项目在全球市场中竞争力如何？

吴宇轩博士：YOLT-203和YOLT-101的成功开发，标志着尧唐生物在体内基因编辑领域的双重突破：

其一是递送系统的优化，实现了高效、安全的肝脏靶向递送。相较于传统的递送载体，我们自主研发的新型脂质纳米颗粒YOL-LNP，能够更有效地将基因编辑器递送至肝脏细胞，同时降低免疫原性和脱靶效应，为体内基因编辑的成功实施提供了坚实的保障。

其二是基因编辑工具的创新。我们自主研发的CRISPR/Cas基因编辑工具YolCas12HF和碱基编辑器YolBE，拥有更高的编辑效率和精准度，同时自主知识产权清晰，为未来的全球市场商业化奠定了基础。

从全球市场来看，YOLT-101和YOLT-203具有显著的竞争力，两者均具备“一次给药，终身治疗”的潜力。以YOLT-203为例，它是全球首个获得积极临床数据的治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）的体内基因编辑药物，在降低患者尿草酸水平方面展现出了优异的安全性和有效性，同时有望让患者彻底过上和健康人一样的生活。而YOLT-101在治疗家族性高胆固醇血症（FH）领域凭借碱基编辑的高精准性和药效持久性，有望成为新一代“单次给药，终生降血脂”的药物。

医药魔方Pro：尧唐生物选择适应症的考量分别是什么？两种疾病未被满足的临床需求与基因编辑技术的适配性体现在哪些方面？

吴宇轩博士：我们选择YOLT-203治疗PH1、YOLT-101治疗FH主要基于以下考量：

一是疾病的严重性和未被满足的临床需求。

原发性高草酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，PH1是最常见的亚型，由AGXT基因突变引起，是一种儿童期发病的常染色体隐性遗传病。患者常表现为肾结石、肾钙化、肾功能不全，以及其他器官的草酸盐沉积。严重病例可能发展为终末期肾病（ESRD），需进行透析、肾移植或肝肾联合移植。目前的治疗手段存在诸多局限性，如高昂的费用和需要频繁的给药等，患者急需更有效的根治性治疗方案。

家族性高胆固醇血症最常见的遗传性疾病之一，会导致血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，大大增加了包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病的发病风险，现有的治疗方法无法满足所有患者的需求，尤其是那些对传统药物治疗响应不佳、不耐受或者不愿长期服用传统药物的患者。

二是基因编辑技术与疾病的适配性。

PH1和FH都是由特定基因突变引起的单基因遗传病，且致病基因都在肝脏高表达，这使得基因编辑技术能够精准地针对致病基因进行修正或调控，并与LNP递送系统的靶向性高度契合。这种精准治疗的特性是基因编辑技术相较于传统疗法的巨大优势。此外，患者群体明确且亟需根治性疗法，为基因编辑提供了清晰的临床价值和商业化路径。

医药魔方Pro：能否透露一下未来针对YOLT-203和YOLT-101的计划？未来3-5年，整体管线方面，尧唐生物制定了怎样的目标？

吴宇轩博士：对于YOLT-203，我们会基于现有积极的临床成果，加快推进临床试验，计划开展全球多中心注册临床试验，加速产品的上市进程，为全球PH1患者带来希望。同时，我们也会持续跟踪药物长期安全性和有效性数据。

对于YOLT-101，我们将稳步推进临床开发计划，深入评估其安全性和有效性，与合作伙伴携手，在全球范围共同推动产品商业化。

未来3-5年，临床开发方面，我们会推动多个在研产品进入关键临床试验阶段。一方面持续深耕罕见病领域，像针对遗传性代谢疾病的YOLT-201等产品，争取早日获批上市，为更多罕见病患者提供有效治疗方案；另一方面，积极探索常见病领域，逐步将基因编辑技术应用于慢性疾病、心血管疾病的治疗，让这类疾病治疗进入“一针即愈”的时代。

BD方面，我们会积极寻找国内外合作机会，通过授权许可、联合开发等形式，与合作伙伴共享资源、优势互补，加速产品全球开发与商业化进程。我们还会密切关注行业新技术、新靶点，丰富产品管线，增强公司在基因编辑领域的综合竞争力。

基因编辑技术矩阵

医药魔方Pro：公开资料显示，尧唐生物自主研发了新一代基因编辑器YolCas和碱基编辑器YolBE，与传统的基因（碱基）编辑器相比，二者分别有哪些核心优势？除YolCas和YolBE外，尧唐生物是否还在开发其他新技术，有哪些进展和应用？

吴宇轩博士：近年来，尧唐生物通过AI赋能的超高通量分子进化平台（HEPDONE），筛选和进化出了具有极高编辑效率和精准度的YolCas12HF以及YolBE。

YolCas12HF在包括治疗高草酸尿症的HAO1在内的许多靶点都具有比Cas9更高的编辑效率和保真性，同时其guide RNA长度只有Cas9 guide的将近一半，大大降低了合成和生产成本。

碱基编辑器YolBE已经具有了极高的安全性与精准性，显著减少了旁观者编辑。但是针对多个全新管线，公司仍然在对YolBE进行持续进化，力争在进入临床阶段的时候，靠底层编辑器的优势，获得领先全球的临床效果。尧唐生物还在坚持开发新一代的可实现大片段替换和整合的基因编辑工具，以便开发出治疗更多适应症的基因编辑药物。

除此之外，尧唐生物的肝脏外靶向LNP在近年来也发展迅速，通过体内递送靶向骨髓造血干细胞治疗地中海贫血和镰刀状贫血YOLT-204管线已进入临床阶段，为全球首个进入临床阶段的靶向骨髓的体内基因编辑药物。

医药魔方Pro：递送系统的优化是体内基因编辑成功的关键，尧唐生物是如何实现肝脏及肝外靶向的？

吴宇轩博士：公司LNP设计平台遵循迭代法的开发思路对LNP进行设计、优化和评估。

首先，利用公司人工智能辅助研发，设计新型的可电离脂质或PEG脂质以增强LNP的可降解能力、提高内体逃逸的效率，以及通过LNP的表面修饰来实现脂质纳米颗粒的器官靶向性。

然后，上述脂质体通过公司成熟的LNP-mRNA制备平台进行初步评估，考察粒径及其分布、包封率、表面电荷、体外体内编辑效率等参数，优化LNP配方，筛选出合适的脂质体纳米颗粒，对特定适应症体内临床前模型进行安全性和有效性评估，得出数据，总结规律，缩小筛选的范围，建立更成熟可靠的LNP构效关系，进一步指导新一代脂质体的设计和优化。

依靠以上研发逻辑，公司LNP设计平台设计并合成了针对肝脏和肝外递送的上千种新型可电离阳离子脂质，确定了十多个高效脂质家族，并进行了体内评估，临床上得到了出色的安全性和有效性数据。

体内基因编辑变革打响

医药魔方Pro：过去两年，体内基因编辑成为了行业的重点开发方向。相比体外基因编辑疗法，体内基因编辑疗法有哪些优势？有望释放怎样的治疗潜力？

吴宇轩博士：相比体外基因编辑疗法，首先，体内基因编辑疗法更加便捷，它避免了体外基因编辑疗法中细胞采集、体外培养和回输等复杂步骤，患者只需通过一次给药，即可实现基因编辑治疗，大大提高了患者的依从性和治疗的可及性。

其次，体内基因编辑疗法能够被应用于更多的适应症，实现对很多疾病的原位治疗，这对于一些难以通过体外操作进行治疗的组织和器官，具有重要意义。例如肝脏起源的疾病，很难通过把肝脏细胞在体外培养、修复和回输来替换拥有突变基因的整个肝脏。但是通过LNP-mRNA介导的体内基因编辑，就可以直接通过静脉给药这样非常便捷的给药方式，让编辑器自己高效进入肝脏组织和细胞，沉默有害基因或者修复致病突变。

最后，基于LNP-mRNA的体内基因编辑药物具有极低的成本和极大的产能。由于LNP-mRNA药物的生产不依赖于细胞，是一个体外化学反应和酶促反应组成的生产系统，同时又是一个通用型的药物，所以生产成本远低于病毒类基因药物和细胞治疗药物，而且产能极大，一次生产的药物可供成千上万患者使用。

基于以上优势，体内基因编辑疗法展现出了无限的治疗潜力，而具体潜力能够释放到何种程度，与以下几点密切相关：

编辑器和递送技术的进一步革新：LNP等非病毒载体技术突破、编辑器的持续优化（如尧唐自主开发的YolCas和YolBE编辑器）正在提高体内基因编辑药物的效率和安全性。
适应症拓展：从罕见病向常见病延伸，例如拓展到代谢性疾病和心血管疾病，覆盖更广泛的患者群体；同时还有从肝脏相关疾病拓展到其他疾病，例如血液系统疾病。
全球化合作：通过与全球大型药企合作，加速技术迭代和临床转化。

总体而言，体内基因编辑正在突破传统疗法的局限性，其平台化、通用性和“一针即愈”潜力将重塑全球创新药格局。

医药魔方Pro：2024年，全球基因编辑及碱基编辑赛道取得了哪些里程碑进展？该赛道有哪些亟待克服的挑战？

吴宇轩博士：Casgevy获FDA批准上市，标志着基因编辑药物进入商业化时代。全球多个体内基因编辑药物临床已累计上百患者给药，看到了很好的安全性和有效性，进一步加强了人们对基因编辑药物的信心。

2024年，基因编辑领域在临床转化、技术迭代和商业化合作上成果显著，但编辑工具优化、肝脏外靶向、成本控制及资本环境等多个方面仍面临不少关键挑战，需要所有基因编辑领域的同仁共同努力，以开创出一个新的基因药时代。

医药魔方Pro：基因编辑/碱基编辑赛道下一个5年会呈现怎样的风向和趋势？基因编辑/碱基编辑赛道发展到达“顶峰”时，会是怎样的景象？

吴宇轩博士：未来5年，基因编辑/碱基编辑赛道有望呈现以下风向和趋势：一是临床应用的加速拓展，随着技术的不断成熟和临床数据的积累，基因编辑疗法将在更多疾病领域开展临床试验，并实现更多产品的上市批准，尤其在慢病、心血管等疾病领域的拓展和患者人数、疗效安全性数据积累，有望催生出革命性慢病治疗药物。二是技术创新的持续推进，新的基因编辑工具和递送技术将不断涌现，以提高编辑效率、精准性、安全性，甚至实现高效率的大片段替换和整合，拓展到更多适应症。

更长远来看，基因编辑将成为许多疾病的常规治疗手段，为患者提供高效、精准、安全的治疗方案，覆盖从罕见病到常见病的全谱系疾病，真正实现“从治疗到预防”的范式革命。结合递送方式和靶点发现的进步：例如一旦实现高效率的神经系统递送、肿瘤细胞递送，体内基因编辑的未来可能会进入我们无法想象的“科幻时代”。