恶病质（消瘦综合征）在多种癌症患者中很普遍，它可导致体重减轻、肌肉萎缩、生活质量下降、功能障碍和生存期缩短。国际共识标准将这一多因素综合征定义为体重在6个月内下降超过5%或者体质指数（BMI）低于20或肌肉减少症患者的体重下降超过2%。但目前可选择的药物治疗方案很有限，指南主要推荐甲地孕酮用于改善食欲不振/厌食，上市的新一代甲地孕酮可以大幅提升生物利用度，疗效明显增强。

近期，NEJM在线发表了改善恶液质另一种作用机制的药物相关研究结果。小编将重要内容整理如下，以飨读者。生长分化因子15（GDF-15）是一种应激诱导的细胞因子，可与后脑中的胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样蛋白（GFRAL）结合。GDF-15-GFRAL通路已成为厌食症和体重调节的主要调节机制，并与恶病质发病机制有关。 ponsegromab是一种强效、高选择性的人源化单克隆抗体，可与血液循环中的GDF-15结合，从而抑制其与GFRAL受体的相互作用。研究者开展了一项2期试验，目的是在循环GDF-15水平升高的癌性恶病质患者中比较ponsegromab与安慰剂的安全性和疗效，以验证GDF-15是癌性恶病质主要驱动机制的假说。

研究方法

试验纳入了合并恶液质的非小细胞肺癌、胰腺癌或结直肠癌成年患者，这些患者血清GDF-15水平≥1500 pg/mL、ECOG PS 评分 ≤ 3 分、预期寿命≥4个月。入组患者按1:1:1:1的比例随机分配，分别接受每4周一次皮下注射ponsegromab 100 mg、200 mg、400 mg 或安慰剂，累计12周，共计3剂。

主要研究终点：12周时患者体重与基线相比的变化。
关键的次要终点：厌食症/恶液质评分表（FAACT-ACS）评分与基线相比的变化，FAACT 5项厌食症症状量表（FAACT-5IASS）评分与基线相比的变化。

其他次要终点包括使用可穿戴数字健康设备（ActiGraph CentrePoint Insight手表）测量的体力活动和步态终点与基线相比的变化，试验预设了最短佩戴时间要求。

安全性评估：包括治疗期间的不良事件数量、实验室检测结果、生命体征和心电图。

探索性评估终点：还包括腰椎骨骼肌指数（即骨骼肌面积除以身高平方）相较基线水平的变化。

研究设计

研究结果

2023年2月至12月，共有18 例患者被随机分配至接受ponsegromab 100mg（46例）、200mg（46例）、400mg（50例）或接受安慰剂（45例）治疗。其中，74例（40%）为非小细胞肺癌，59例（32%）为胰腺癌，54例（29%）为结直肠癌。各组患者的基线特征基本平衡。

基线特征

1.患者体重显著增加，与用药剂量相关

治疗后12周时，所有三个ponsegromab组的体重与基线相比均有显著增加。 ponsegromab100mg、200mg、400mg vs. 安慰剂组的体重变化的组间差异分别为1.22kg、1.92kg、2.81kg。

12周时体重相对于基线的变化

研究者观察到，在包括癌症类型、血清GDF-15水平、既往是否接受过铂类化疗、BMI指数以及基线是否合并全身性炎症等在内的关键性亚组分析结果显示，400mg ponsegromab治疗恶液质患者的体重变化情况与全人群分析结果类似。

400mg剂量队列的主要终点结果

2. 厌食症状、评分，体力状况明显好转

ponsegromab100mg、400mg剂量队列在12周时FAACT-ACS评分和FAACT-5IASS评分的改善显著高于安慰剂组。200mg组评分与安慰剂组相比未见显著差异。

FAACT-ACS评分明显改善

5IASS评分明显改善

另外，400mg组患者在12周时的总体活动了亦明显增加，每天非静态体力活动时间相差达72分钟。400mg剂量队列的腰椎骨骼肌指数也有增加，其增加幅度为2.04 cm²/m²。

次要终点研究结果

3. 安全性方面，ponsegromab组和安慰剂组的不良事件发生率相似（67%-74% vs 80%）。最常见的不良事件是腹泻、癌症进展、贫血、低钾血症、恶心、呕吐和发热，其中安慰剂组患者的腹泻、恶心和呕吐发生率较高。与ponsegromab或安慰剂相关的不良事件发生率在ponsegromab组中为4%~11%，在安慰剂组中为9%。

安全性

研究结果

这项2期试验纳入GDF-15水平升高的癌性恶病质患者，结果显示与安慰剂相比，使用ponsegromab抑制GDF-15可使12周时的患者体重显著增加，同时减轻其恶液质相关症状，包括食欲不振、厌食等，且患者的总体活动水平及骨骼肌质量均有所改善。值得注意的是，两次ponsegromab治疗后仅8周，患者的体重改善已有明显差异。此外，本研究评估的所有剂量ponsegromab的安全性良好，其副作用与安慰剂相似。综上，这些结果证实了ponsegromab作为癌性恶病质靶向治疗的巨大潜力。

恶液质靶向药

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参考资料

Groarke JD, Crawford J, Collins SM, et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024 Dec 19;391(24):2291-2303. doi: 10.1056/NEJMoa2409515.

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