撰文 | Qi
日常生活中，人体不可避免地会接触到各种有害颗粒物，这些颗粒物可能引发多种炎症性疾病，例如痛风患者体内的单钠尿酸盐晶体（MSUc）、钙焦磷酸盐晶体（CPPDc）、铝盐（Alum）以及二氧化硅纳米颗粒等，都会引发炎症反应。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，负责吞噬和清除这些有害颗粒物，并在炎症反应中发挥关键作用。尽管颗粒物的识别和吞噬过程已经得到了广泛研究，但巨噬细胞在应对这些颗粒物时的表观遗传和转录调控机制仍然不完全清楚。
2025年3月20日，来自加州大学圣地亚哥分校的Christopher K. Glass团队在Immunity杂志上发表了文章Particle uptake by macrophages triggers bifurcated transcriptional pathways that differentially regulate inflammation and lysosomal gene expression，他们发现巨噬细胞在吞噬不同类型的颗粒物后会激活两条独立的转录途径：一条通过AMPK-TFEB/TFE3-DNMT3A/DOT1L轴调控溶酶体酸化基因的表达，另一条通过JNK-AP-1途径驱动炎症因子和趋化因子的表达。这些发现为治疗颗粒物相关疾病提供了新的思路。
该团队首先将小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）暴露于MSUc、CPPDc、Alum和二氧化硅纳米颗粒中，并通过RNA-seq分析了这些颗粒物对巨噬细胞基因表达的影响。结果显示，每种颗粒物都会引发独特的基因表达模式，但所有颗粒物都共同激活了一组与炎症和溶酶体酸化相关的基因。由PCA分析结果得出所有颗粒物都上调了313个共同基因，这些基因主要与炎症信号、水解酶活性和MAPK信号通路相关。为了进一步研究溶酶体酸化基因的调控机制，他们通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析了MSUc处理后的巨噬细胞表观遗传变化，MSUc处理显著增加了H3K27ac和H3K4me3标记在溶酶体酸化基因调控区域的富集，AP-1和MITF家族转录因子（如TFEB和TFE3）的结合位点显著增加。进一步的研究表明，TFEB和TFE3在MSUc处理后核内定位显著增加，并与溶酶体酸化基因的启动子区域结合。与此相反，JNK信号通路主要调控炎症基因的表达，而对溶酶体酸化基因的影响较小。这些结果表明，巨噬细胞在应对颗粒物时，炎症反应和溶酶体功能是通过不同的转录网络独立调控的。
DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶，该团队发现MSUc处理后其表达及核内定位显著增加。通过ChIP-seq分析，他们发现DOT1L与TFEB共同结合在溶酶体酸化基因的调控区域，表明DOT1L在TFEB介导的溶酶体酸化基因表达中起到了协同作用。除DOT1L外，DNMT3A也被确定为TFEB活性的潜在调节因子，DNMT3A的缺失显著降低了溶酶体酸化基因的表达，并减少了TFEB在溶酶体基因启动子区域的结合，表明DNMT3A和DOT1L通过调控TFEB的活性，共同参与了溶酶体酸化基因的表达。
接下来，他们研究了TFEB上游的哪个信号通路调节巨噬细胞对颗粒的反应中溶酶体酸化基因的表达。AMPK信号传导已被证明可调节TFEB功能和溶酶体功能【1, 2】，该团队发现MSUc刺激导致p-AMPK/AMPK及其下游效应物p-ULK1表达增加，在编码AMPK催化亚基的两个基因中，Prkaa1/Ampka1在巨噬细胞中表达较高，且Ampka1缺失会导致3785个参与细胞活化、溶酶体功能和免疫应答的基因下调，这些结果提示AMPK信号是巨噬细胞在MSUc刺激下激活溶酶体程序所必需的。
综上，这项工作揭示了巨噬细胞在应对颗粒物时的双重转录调控机制。一方面，JNK-AP-1途径驱动炎症反应，另一方面，AMPK-TFEB/TFE3-DNMT3A/DOT1L轴调控溶酶体酸化基因的表达，这种双重调控机制使得巨噬细胞能够在应对颗粒物时，平衡炎症反应和溶酶体功能的恢复。这一发现不仅为人们理解颗粒物相关疾病的发病机理提供了新的视角，还为治疗这些疾病提供了潜在的靶点。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.023
制版人： 十一
参考文献
1. Paquette, M., El-Houjeiri, L., C Zirden, L., Puustinen, P., Blanchette, P., Jeong, H., Dejgaard, K., Siegel, P.M., and Pause, A. (2021). AMPKdependent phosphorylation is required for transcriptional activation of TFEB and TFE3.Autophagy17, 3957–3975. https://doi.org/10.1080/155 48627.2021.1898748.
2. Young, N.P., Kamireddy, A., Van Nostrand, J.L., Eichner, L.J., Shokhirev, M.N., Dayn, Y., and Shaw, R.J. (2016). AMPK governs lineage specification through Tfeb-dependent regulation of lysosomes.Genes Dev.30, 535–552. https://doi.org/10.1101/gad.274142.115
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