自噬，顾名思义，就是“吃自己”。自噬是细胞的一项基本功能，只不过它不是细胞在自毁，而是一种细胞的自我保护和更新机制。正常条件下，细胞维持低水平的基础自噬用于清除衰老细胞器和不需要的生物大分子等；在细胞面临能量和营养缺乏、以及缺氧和感染等局面时，细胞的自噬通路会被激活，通过降解胞内物质来应对这些应激压力。自噬的一个最显著标志是自噬体的形成，它是细胞利用胞内的膜系统形成一种特殊的膜泡，把需要降解或清除的物质包裹起来【1】。这个自噬体就像一个“垃圾袋”，通过与含有数十种水解酶的溶酶体的融合，把包裹的“垃圾”分解处理掉。细胞不仅能通过自噬清理胞内的废物和毒物，维持自身的能量和营养需求，还能回收利用经自噬分解后形成的小分子物质，用于重新合成生命活动所需的蛋白质和核酸等生物大分子。多年来该领域的研究表明，自噬在细胞稳态的维持、细胞应对环境胁迫以及细胞生长和分化等重要生理过程中发挥功能，自噬的异常也与癌症和老年痴呆症等重大疾病的发生发展密切相关【1】。
自噬过程需要多种蛋白质和蛋白质复合物的密切协作完成，ATG2 蛋白就是其一。它是一种脂质转运蛋白，负责介导脂质在两种膜结构间的转运【2,3】。现有研究发现，ATG2 蛋白拥有一种桥状结构，通过其氨基端连接内质网膜，羧基端连接自噬体膜【3-5】。ATG2 蛋白内部形成一个疏水性的长通道，从而能够将磷脂等脂质从内质网转运到生长中的自噬体膜，促进自噬体膜的生长【2,3】。已有研究发现，无论是在酵母还是在哺乳动物细胞，缺失 ATG2 均会导致自噬体的形成受阻，造成自噬功能的障碍【6,7】。目前，尽管人们对 ATG2 的结构和脂质转运功能已有足够认识，但它在细胞内的功能是如何调控的知之甚少。
2025年3月24日，浙江大学国际健康研究院刘伟课题组、Dante Neculai课题组和复旦大学代谢与整合生物学研究院常春美课题组合作，在EMBO Journal上发表了题为
S-palmitoylation modulates ATG2-dependent non-vesicular lipid transport during starvation-induced autophagy的研究论文，揭示了新型蛋白质翻译后修饰--S-棕榈酰化修饰调控 ATG2 细胞内功能的分子机制。
该研究发现，ATG2 能发生 S-棕榈酰化修饰，并且在饥饿的细胞中其棕榈酰化水平显著下降。他们结合互作蛋白质筛选和基因敲低/敲除等方法，鉴定出棕榈酰转移酶ZDHHC11和酰基蛋白硫酯酶 APT1 是调控 ATG2A 棕榈酰化的关键酶。进一步，他们结合位点预测分析和突变体的生化实验确定了ATG2A的棕榈酰化位点。有趣的是，这些棕榈酰化位点集中在 ATG2A 蛋白的羧基末端，突变这些位点并不改变 ATG2A 在体外的脂质转运活性。他们还发现，在饥饿诱导自噬发生时，ZDHHC11 的活性并无显著改变，而是 ATG2A 与 ZDHHC11 的相互作用减弱导致了 ATG2A 棕榈酰化水平的下降。重要的是，通过细胞内自噬体的形成、自噬底物的降解水平等检测，他们证明了 ATG2A 在这些位点的去棕榈酰化，对自噬过程是必需的。进一步，通过蛋白质与膜的结合能力以及蛋白质互作等实验，他们证明了发生在 ATG2A 蛋白羧基端的棕榈酰化，能将羧基端锚定在内质网膜上，使得其与自噬膜不能结合，无法实现在内质网和自噬膜间的搭桥作用。饥饿诱导自噬发生时，去棕榈酰化使得羧基端与内质网膜脱离，转向与自噬膜的结合，完成在内质网和自噬膜间的搭桥，介导脂质从内质网向自噬膜的转运。同时，他们还证明，这种基于棕榈酰化动态调控的“吊桥”收放原理，同样适用于 ATG2A 转脂功能参与的溶酶体损伤修复过程。
S-棕榈酰化调控 ATG2 功能的模式图
综上所述，该研究发现 ATG2 蛋白通过其羧基末端可逆的 S-棕榈酰化修饰，实现类似“吊桥”开关的功能调控机理，并证明了其在自噬调控中的关键作用。鉴于 ATG2 这类非囊泡脂质转运蛋白在结构和功能上的相似性，作者推断该“吊桥”原理可能在这类脂质转运蛋白参与的细胞多种生理活动中广泛发挥作用。
浙江大学博士研究生郑文慧和浦懋懋为本文的共同第一作者，浙江大学国际健康研究院刘伟教授、Dante Neculai 教授和复旦大学代谢与整合生物学研究院常春美研究员为本文的共同通讯作者。
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00410-7
制版人： 十一
参考文献
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