骨质疏松症的特征是骨骼脆弱和微结构恶化，脆性骨折风险增加，是骨骼系统最常见的代谢性疾病，在世界范围内造成重大经济负担。大多数原发性骨质疏松症归因于过度骨吸收和/或骨形成不足。近年来，包括特立帕肽 （重组甲状旁腺激素活性片段） 和罗莫珠单抗 （骨硬化蛋白单克隆抗体） 在内促骨形成药物的应用改善了骨质疏松症的治疗现状。然而，目前的促骨形成药物，存在治疗时间短和停药后骨折风险增加等不足之处，此类治疗方式因此受到限制，这迫切需要促骨形成药物的新靶点。成骨细胞 (OB) 主要来源于骨骼干细胞 （或称为间充质干细胞） ，成骨分化的效率决定了OB细胞的数量，并直接决定了骨形成的速率。runt 相关转录因子 2 (RUNX2) 是成骨分化的关键调节因子。值得注意的是，RUNX2 在 OB 分化中的功能受mRNA可变剪接 (AS) 的调控。然而，RUNX2在OB过程中发生可变剪切的机制，和其是否可以作为骨质疏松症治疗的靶点尚不明确。

近日武汉大学中南医院魏任雄、蔡林教授课题组联合武汉大学生命科学学院黄赞教授实验室在Advanced Science在线发表题为Identification of NIBAN2-regulated RUNX2 alternative splicing presents novel strategies for antagonizing osteoporosis的研究论文，系统阐述了NIBAN2通过调控RUNX2可变剪接对抗骨质疏松症的新机制。

本论文通过对多个数据集进行整合分析，发现 NIBAN2 是一种促进 OB 分化的新因子，NIBAN2与骨形成和骨质疏松症发生密切相关。先前的研究表明，NIBAN2 是多种癌症的不良预后因素。此外，NIBAN2 对伤口愈合至关重要并可改善心肌缺血再灌注损伤。本研究中，体外敲除与过表达NIBAN2均会影响OB的分化进程，成骨细胞中条件性敲除NIBAN2会导致小鼠出现多种骨骼异常和缺陷，表现为骨小梁丢失、骨矿化不足和骨转化延迟。转录组学研究提示，NIBAN2敲除引起细胞RUNX2的可变剪接发生改变 （第6外显子的跳跃剪接增加） ，并伴随有RUNX2转录活性的下降。RUNX2 第6外显子编码 Runt 同源域的部分核定位序列 （PRRHRQKLD） ，因此该可变剪接会导致RUNX2 在细胞质中积累并影响RUNX2在OB分化过程中发挥功能。本研究中，上述现象通过可变剪接报告系统、RNA-FISH等技术得到了验证。进一步机制研究结果表明，NIBAN2通过与HNRNPU发生相互作用，改变HNRNPU为核心的剪接小体的蛋白组分，导致其识别RUNX2可变剪接位点的活性变化，最终导致了RUNX2可变剪接的发生。同时，NIBAN2 表达水平与骨质疏松症患者中 RUNX2 剪接异构体和骨质疏松症进展呈现临床相关性。NIBAN2 过表达可以挽救卵巢切除小鼠的骨质流失。这些结果表明 NIBAN2 在 OB 分化和骨质疏松症中起着重要作用。综上，NIBAN2 与 HNRNPU 核心剪接体复合物发生相互作用，并改变其成分以调节 RUNX2 的可变剪接，最终导致功能性 RUNX2 （NLS核定位序列完整） 增加，功能缺陷的 RUNX2 （外显子 6 缺失） 减少，从而加强成骨分化。NIBAN2 调节的 RUNX2 可变剪接是成骨分化的关键机制，该机制可以为骨质疏松症治疗提供新策略和潜在的新药研究靶点。

本文的第一作者为武汉大学中南医院医院博士后张圣、杨志强和副主任医师谢远龙。本项目研究并得到了武汉大学医学结构生物学研究中心的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202416536

制版人：十一

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