近年来，代谢调控在免疫细胞功能中的作用备受关注。免疫细胞的激活、分化和效应功能高度依赖代谢重编程，而代谢异常可能导致免疫功能障碍，甚至促进肿瘤进展【1】。Sirtuins家族属于组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase, HDACs）家族的第三类成员，包括SIRT1-SIRT7七个成员。它们被辅酶NAD+激活，调节多种代谢酶的去酰基化修饰（如去乙酰化、去琥珀酰化等），进而影响细胞代谢网络【2】。近年来余红秀团队与国内外研究者的工作均表明Sirtuins家族成员可通过代谢调控免疫细胞功能，成为抗肿瘤免疫的重要靶点【3-8】。然而，SIRT7作为该家族中研究较少的成员，其在免疫系统中的功能机制尚不明确。

近日，复旦大学余红秀教授团队在Cell Death & Differentiation上发表了题为SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation of BCAA and fatty acid metabolism的研究论文【9】。该研究首次揭示了SIRT7通过去琥珀酰化修饰调控支链氨基酸（BCAA）和脂肪酸（FA）代谢，进而维持CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。

研究人员通过生物学信息分析和免疫印迹发现，SIRT7在免疫组织（如脾脏、淋巴结）和适应性免疫细胞（尤其是T细胞）中高表达。利用全身性及T细胞特异性Sirt7基因敲除小鼠模型，结合蛋白质组学和代谢组学分析，团队发现SIRT7缺失导致BCAA代谢通路中关键酶（如IVD、BCAT2等）的琥珀酰化水平显著升高，进而增强BCAA分解代谢，引起酰基辅酶A（如异戊酰-CoA、丙酰-CoA）和长链脂肪酸（如花生四烯酸ARA）的积累。

进一步研究发现，T细胞特异性敲除SIRT7（Sirt7fl/flCd4-Cre）的小鼠中，CD8+ T细胞的增殖、活化标志物（CD44、CD69）和效应因子（IFN-γ、颗粒酶B）分泌显著减少，同时耗竭标志物PD-1和TIM-3表达升高。在MC38结肠癌模型中，这些小鼠肿瘤生长更快、生存期缩短，且肿瘤浸润CD8+ T细胞的抗肿瘤功能明显受损。

团队通过代谢干预实验证实，BCAA剥夺或BCKDK抑制剂BT2处理可恢复Sirt7缺陷CD8+ T细胞的IFN-γ分泌和细胞毒性；相反，添加脂肪酸ARA则加剧其功能抑制。这一结果揭示了“SIRT7-BCAA-FA”轴在T细胞抗肿瘤免疫中的核心作用。

该研究首次阐明SIRT7通过去琥珀酰化BCAA代谢酶，调控T细胞代谢重编程和抗肿瘤功能。从分子机制上：发现SIRT7定位于线粒体基质，直接去琥珀酰化BCAA代谢酶，抑制其过度活化，避免脂肪酸异常积累。在免疫调控上：发现SIRT7缺失导致CD8+ T细胞代谢失衡，促进耗竭并削弱肿瘤免疫监视。在治疗潜力上：发现靶向BCAA代谢或脂肪酸合成通路可能逆转T细胞功能障碍，增强免疫治疗效果。

研究模式图

余红秀团队围绕“免疫细胞代谢与抗肿瘤免疫治疗”方向：研发了基于质谱的高灵敏度糖、脂和氨基酸等代谢物检测体系；研发代谢对免疫细胞的功能调控与评价体系，发现Sirtuins蛋白家族成员SIRT1、SIRT5和SIRT7等通过去乙酰化或去琥珀酰化修饰调控巨噬细胞、B细胞和T细胞代谢活性，对炎症和肿瘤发生发展有重要影响；研发靶向代谢的抗肿瘤免疫治疗体系，如DNA纳米药物递送系统和荧光纳米功能化介孔材料用于靶向代谢的抗肿瘤药物储存与释放。此次工作进一步拓展了Sirtuins在T细胞代谢和肿瘤免疫中的调控网络，为代谢-免疫交叉研究提供了新范式。

复旦大学胡作建、陈莹佶为论文共同第一作者，余红秀教授为通讯作者。该工作得到了复旦大学赵世民教授、叶丹教授、上海交通大学邹强教授和广西医科大学秦雪教授的大力支持。

https://doi.org/10.1038/s41418-025-01490-y

制版人：十一

参考文献

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9. Hu Z, et al. SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation of BCAA and fatty acid metabolism.Cell Death Differ. 2025.

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